Th17細胞與呼吸道變應性疾病的研究進展

熊瑛綜述，章詩富審校

（廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東湛江524000）

Th17細胞與呼吸道變應性疾病的研究進展

熊瑛綜述，章詩富審校

（廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東湛江524000）

Th17細胞是新近認定的不同于Th1和Th2的特有T細胞系，與其他免疫細胞協(xié)調(diào)介導各種免疫反應，在一些原來認為由Th1、Th2介導的變應性疾病中起重要作用。本文對Th17細胞及其產(chǎn)生的細胞因子：IL-17、IL-6、INF-α及相關細胞因子IL-23在變應性疾病中的作用及研究進展進行綜述。

Thl7細胞；變應性疾??；IL-17；IL-6、INF-α；IL-23

變態(tài)反應性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）簡稱變應性鼻炎，又稱過敏性鼻炎。它是指特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的介質(zhì)（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應疾病。它的發(fā)生有3個必要條件：⑴特異性抗原—引起機體免疫反應的物質(zhì)；⑵特應性個體；⑶特異性抗原與特應性個體二者相遇[1]。

1 呼吸道變應性疾病的發(fā)病機制

變應性鼻炎屬IgE介導的I型變態(tài)反應，也叫I型超敏反應。當特異性抗原進入特應性個體后，機體內(nèi)產(chǎn)生相應的免疫球蛋白E(IgE)抗體（也稱反應素），并附著于介質(zhì)細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）的表面，機體就處于致敏狀態(tài)。當相同的抗原再次進入該機體時，此抗原則與介質(zhì)細胞表面的IgE“橋聯(lián)”，并激發(fā)細胞膜產(chǎn)生一系列生化變化，破裂并脫顆粒。從被排出的顆粒和細胞內(nèi)釋放出生物活性介質(zhì)，如組胺、白三烯、緩激肽等，這些介質(zhì)引起毛細血管擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增多等病理變化，機體處于過敏狀態(tài)，出現(xiàn)相應的臨床癥狀。呼吸道變應性疾病發(fā)病機制的經(jīng)典理論認為Thl/Th2類細胞及其細胞因子失衡的學說得到國內(nèi)外學者的一致認可，Thl/Th2都是輔助性細胞（Th0）亞群。Thl釋放細胞因子腫瘤壞死因子-γ（IFN-γ）和白介素-12（IL-12）；Th2釋放細胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5），兩種細胞及因子間相互作用、制約和調(diào)控，共同參與免疫應答反應。當Th2及其細胞因子占優(yōu)勢時，就會產(chǎn)生或加重炎癥反應；相反，炎癥反應減輕或被抑制。但是隨著研究的深入，這種Thl、Th2失衡理論并不能解釋呼吸道變應性疾病的所有病理過程。人們漸漸認識到，T細胞亞群有一個新成員—Th17細胞，它在呼吸道變應性疾病中發(fā)揮著巨大作用，從而使呼吸道變應性疾病發(fā)病機制的理論體系得到補充和完善。

2 Th17細胞

近幾年來，一種除Thl和Th2細胞外的獨立的CD4+T細胞譜系受到越來越多的關注，因其分泌的效應細胞因子以IL-17為主，故命名為Th17細胞。它是在實驗建立自身免疫性腦脊髓炎(Exerimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和膠原誘導的關節(jié)炎(Collagen induced arthritis，CIA)這兩種自身免疫性疾病的動物模型時被發(fā)現(xiàn)的，Th17細胞亞群不同于Thl、Th2細胞亞群，它產(chǎn)生白介素-17（IL-17）、白介素-6（IL-6）和干擾素-α（INF-α）而不產(chǎn)生IFN-γ、IL-2、IL-5和IL-4，所以被稱為Th17胞亞群[2-3]。Th17細胞介導炎性反應（防御胞外病原菌的感染）、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥、哮喘等的發(fā)生和發(fā)展。

3 Th17細胞的分化與IL-17

CD4+T細胞向Th17細胞亞群的分化是一個獨立的過程，它不依賴于Thl或Th2細胞亞群及其分泌的細胞因子，也不依賴于Thl或Th2細胞亞群分化的轉錄因子，Th17的分化有其特殊的細胞因子和轉錄因子。IL-lβ和INF-α協(xié)同IL-6或轉化生長因子-β（TGF-β）是啟動初始CD4+T細胞分化成Th17的主要細胞因子。IL-23在Th17細胞數(shù)量擴增與維持過程中以及之后參與免疫應答的過程中非常最要。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23通過介導信號轉導和轉錄激活因子(STAT 3)的磷酸化而促進IL-17的分泌[4]，但IL-23可能不參與Th17細胞的早期分化。有研究表明，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒有Th17細胞的存在[5]，提示在缺乏IL-23時即使Th17細胞能正常產(chǎn)生但不能正常擴增或生存。與Th1細胞分化過程中表達T-bet基因、STATl和STAT4，Th2細胞分化的過程中表達GATA3基因和STAT6相似，Th17細胞的分化過程中可特異性地表達轉錄因子STAT3和孤獨核受體RORyt[6]。1L-6誘導Th17細胞自分泌IL-21，后者通過正反饋作用誘導IL-21和IL-23R的表達，同時IL-21亦可誘導STAT3表達，并和IL-23共同誘導RORyt表達，從而促進IL-17的分泌[7]。

Th17以產(chǎn)生促炎癥細胞因子IL-17(IL-17A)為特征。A～F六種IL-17組成IL-17家族，Th17在IL-17A之外特別表達IL-17F。Th17還產(chǎn)生其他促炎癥細胞因子，如TNF-α、IL-22和IL-26。通常所指的IL-17即為IL-17A。IL-17除由Th17細胞產(chǎn)生外，其他固有免疫細胞γδT細胞、NK T細胞亞群等亦可產(chǎn)生，IL-17R廣泛分布于各種細胞表面。

IL-17A主要的生物學效應有：①促進中性粒細胞在局部的募集、活化。②IL-17A能增加成纖維細胞表達纖維母細胞粘附分子，它在氣道上皮細胞的表達使嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞更易粘附于支氣管上皮細胞；③IL-17A還可誘導氣道上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、氣道平滑肌細胞等釋放IL-6、IL-8、IL-13、前列腺素E2、粒細胞集落刺激因子和基質(zhì)蛋白酶等細胞因子，參與炎癥反應。故IL-17A作為強大的促炎因子在宿主抗細菌感染免疫中發(fā)揮著重要作用[8]。

一系列動物模型以及相關人類疾病研究表明，Th17及其細胞因子IL-17的表達變化與很多疾病的發(fā)生以及發(fā)展相關。這主要有類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等，多種自身性疾病以及哮喘等患者的血清及組織中檢測到了IL-17的高表達。在感染性疾病方面：許多慢性病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病、呼吸道病毒感染等疾病中都出現(xiàn)Th17細胞高表達的現(xiàn)象，不僅如此，還證實在細菌感染、寄生蟲感染疾病中均出現(xiàn)了Th17細胞高表達的現(xiàn)象，但是它們在疾病過程中的病理作用不盡相同。

4 Th17與哮喘

IL-17的表達水平在哮喘患者的肺組織、痰液、肺泡灌洗液(BALF)或血清中均明顯升高，而且患者氣道高反應性(AHR)的嚴重程度與IL-17的表達水平密切相關[9]，如前所述，IL-17A的主要功能是募集中性粒細胞，促進多種炎癥因子的釋放。如IL-6和IL-8具有強大的促炎作用，但這些作用似乎并不能促進Th2細胞介導的以嗜酸性粒細胞浸潤為主的哮喘的發(fā)生發(fā)展，由此IL-17A將研究者的視線引入了對“非Th2型”哮喘病機的研究。Amin等[10]則將哮喘根據(jù)是否以嗜酸性粒細胞浸潤為主分為特異質(zhì)與非特異質(zhì)型(即嗜酸性粒細胞型與非嗜酸性粒細胞型)，前者以Th2型氣道炎癥為主，病變組織中嗜酸性粒細胞、IL-4細胞、IL-5細胞和肥大細胞浸潤增加，并伴血清IgE水平升高，后者為非特異質(zhì)型氣道炎癥，以中性粒細胞、IL-8細胞、肥大細胞浸潤為主，無伴血清IgE水平升高。研究表明，哮喘患者的病情嚴重程度、支氣管黏膜上皮細胞的損傷程度以及其對類同醇激素的敏感度均與哮喘的特異質(zhì)分型有關[10]。

Th17細胞在“Th2型”哮喘中的作用，即在Th17細胞介導嗜酸粒細胞占主導的哮喘模型中，有人用卵清蛋白(OVA)重復刺激形成的小鼠哮喘模型進行研究，研究表明，IL-17在過敏性哮喘的不同階段發(fā)揮不同作用。在致敏階段，IL-17缺失的小鼠氣道高反應性、肺泡內(nèi)浸潤細胞的數(shù)量與對照組相比明顯降低，肺部的炎癥比對照組減弱[11]，說明IL-17在小鼠哮喘致敏階段是必需的。在效應階段，IL-17則對哮喘發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用。其具體機制還不十分明確。TNF-α是Th17細胞分泌的細胞因子之一。TNF-α可以誘導上皮細胞嗜酸粒細胞趨化因子的產(chǎn)生。中和TNF-α抗體可以減輕酸粒細胞占主導作用的氣道炎癥，并且對哮喘具有一定的治療作用[12]。推測TNF-α可能在此過程中存在作用。

Th17細胞在“非Th2型”哮喘中的作用，即在Th17細胞介導中性粒細胞占主導的哮喘模型中的作用，另外近年來調(diào)查研究顯示過敏性哮喘(以嗜酸粒細胞為主)僅占所有哮喘發(fā)病的41%左右，而另外59%的哮喘以中性粒細胞為主[13]，說明約一半以上的哮喘并非是由于過敏原或特應性升高引起的，因此中性粒細胞在哮喘中的作用越來越受到重視，而IL-17的主要作用就是招募中性粒細胞，所以Th17在哮喘中的作用也相應地越來越被廣大學者所關注。實驗表明，在哮喘患者的痰、支氣管肺泡灌洗液和血清中，IL-17高表達，且IL-17表達水平與氣道超敏反應嚴重程度一致[13]。由此認識到IL-17可能在此型哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮一定的作用。

IL-23屬IL-12炎癥因子家族成員，它廣泛參與體內(nèi)免疫過程，調(diào)節(jié)多種免疫細胞的分化發(fā)育、增殖及炎癥反應[14]。IL-23通過結合細胞膜表面IL-23受體（IL-23R）復合物，刺激細胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)來誘導細胞激活。IL-23R復合物由IL-12 Rβ1和IL-23R兩個亞基構成[15]。已有大量研究報道，在早期啟動抗原特異性免疫反應中發(fā)揮著重要作用的IL-23/IL-17通路，有人稱之為IL-23-Th17軸，參與了哮喘的發(fā)病機制。其可能的機制為IL-23通過結合細胞膜表面/ IL-23R刺激細胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)，激活IL-17細胞增殖，從而使IL-23-IL-23R-Th17-IL-17軸的紊亂，導致急性哮喘的發(fā)作。

有研究表明鼻與氣管解剖生理上的關系十分密切，用組織胺激發(fā)試驗可以引起患者氣道高反應，AR可導致支氣管阻力增加和肺順應性降低，甚至PaO2下降，經(jīng)藥物治療AR后肺功能指標又可恢復正常，變應性鼻炎是誘發(fā)支氣管哮喘的危險因素之一，兩種疾病常常相伴隨或先后發(fā)生。有研究表明哮喘患者中AR的發(fā)病率為28%～50%[16]，約75%的外源性哮喘患者有季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎。由于變應性鼻炎和支氣管哮喘在流行病學、病理生理學和免疫病理學等諸方面的密切聯(lián)系和治療原則多方面有著共同性，提示上下呼吸道炎癥反應具有高度一致性，從而提出了“一個氣道，一個疾病”（One airway，one disease）的概念。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性鼻炎的鼻腔分泌物中可檢測到IL-17，臨床表現(xiàn)的嚴重程度與血清的IL-17水平呈正相關[17]。方麗波等[18]報道，IL-17在伴哮喘的鼻息肉病中促進了嗜酸性粒細胞的浸潤及黏膜的重塑。以上研究均提示Th17與變應性鼻炎的發(fā)生可能有密切關系，可能與哮喘有類似的機制。

綜上所述，隨著人們對Th17細胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在很多自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥以及皮膚疾病、感染免疫、移植免疫以及腫瘤免疫中均起到了不可忽視的作用，且其在哮喘疾病中的機制也有一定認識，但在變應性鼻炎方面研究還較少，Th17細胞在變應性鼻炎中的真正作用機制還未明確，雖然已有文獻報道，但大多來源于實驗性結論，還有待于臨床研究進一步證實，進一步開拓。

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Progress in the study of Thl7 cell and allergic airway disease.

XIONG Ying,ZHANG Shi-fu.Department of Ear,Nose, Throat,Head&Neck Surgery,Affiliated Hospital to Guangdong Medical Collage,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Thl7 cells were identified as a distinct T-cell lineage different from Thl and Th2 recently，with the function of cooperatively mediate various inununologic responses and playing important roles in allergic diseases with other immune cells which were considered to be mediated by Th1 and Th2 originally．This review will summarize the roles and the progress in research of Thl7 cells and its cytokines:IL-17 IL-6、INF-α and related to it:IL-23 in allergic disease.

Thl7 cell;Allergic disease;IL-l7;INF-α;IL-6;IL-23

R562

A

1003—6350（2012）02—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.056

2011-08-15）

熊瑛（1971—），女，陜西省銅川市人，主治醫(yī)師，碩士在讀。