醫(yī)院制劑生產(chǎn)中純化水的制備與質(zhì)量控制

李 華，龍亞秋，楊 芳(.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 5055；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 500)

純化水是醫(yī)院制劑生產(chǎn)中用量最大、用途最廣的一種溶劑，其質(zhì)量直接關(guān)系到制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。相對于2005年版《中國藥典》，2010年版《中國藥典》對純化水提出了更高、更嚴格的要求，并明確規(guī)定了純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等對藥品生產(chǎn)用水的制備、貯存、分配和使用也提出了相關(guān)要求。因此，在生產(chǎn)醫(yī)院制劑的過程中，定期對純化水進行質(zhì)量檢測是必不可少的工作，已有同行在此方面作了一些研究，現(xiàn)介紹我院純化水制備與質(zhì)量控制的做法。

1 儀器與試藥

JY－3000型二級反滲透純化水系統(tǒng)(廣東凈源純水設(shè)備有限公司)；DDS－307型雷磁電導(dǎo)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；GRP－9160型生化培養(yǎng)箱(上海森信實驗儀器有限公司)；標(biāo)準(zhǔn)型凈化工作臺(蘇凈集團安泰公司)；薄膜過濾器(浙江寧海白石藥槍儀器廠，濾膜孔徑0.45μm)。營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基(批號為110406)，玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基(批號為110403)，均為北京三藥科技開發(fā)有限公司產(chǎn)品；試劑均為分析純；純化水(本院制劑室，批號為110413，110414，110415)。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備

制備過程：原水(飲用水)經(jīng)泵打入機械過濾器后再進入活性炭過濾器，就進入了一級反滲透膜和二級反滲透膜，制好的水儲存在純水罐，經(jīng)紫外燈消毒后，經(jīng)薄膜過濾器通過管道流向各使用點。我院采用二級反滲透法制備純化水，純化水系統(tǒng)的操作分為手動控制和自動控制，正常情況下采用自動控制，手動操作只應(yīng)用于各單元操作、調(diào)節(jié)以及自控有故障時的操作。純化水系統(tǒng)可分為6個單元，即原水單元(飲用水)、預(yù)處理單元(過濾)、淡水單元(一級反滲透)、純化水單元(二級反滲透)、純化水儲存分配和臭氧消毒單元、清洗消毒單元，純水站崗位操作人員應(yīng)嚴格按照崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序制水、維護和保養(yǎng)。

過程控制：純化水制備過程中，崗位操作人員應(yīng)密切關(guān)注其電導(dǎo)率(包括一級反滲透和二級反滲透)，應(yīng)每2 h檢查、記錄1次，純化水總進水口、總出水口、總回水口3個點亦應(yīng)每2 h檢查、記錄1次，檢查項目有電導(dǎo)率、酸堿度、氯化物、硫酸鹽和鈣鹽。常規(guī)檢測中一旦發(fā)現(xiàn)純化水水質(zhì)異常，應(yīng)馬上停止供水，并立刻上報。

2.2 質(zhì)量檢驗

取樣點確定：確定以下7個純化水檢驗取樣點，A為純化水總進水口，B為純化水總出水口，C為純化水總回水口，D，E，F(xiàn)，G均為生產(chǎn)車間純化水使用點。

取樣方法：純化水生產(chǎn)系統(tǒng)正常運行30min后，化驗室取樣人員對7個取樣點進行取樣。取樣前，各取樣點先排水3～5min，關(guān)閉，用消毒棉簽蘸取75%乙醇在取樣口內(nèi)外擦拭，接著打開閥門排水約5 s后，拿滅菌瓶取水。每個取樣點各取1份，取樣量約為100mL，取樣完畢后馬上蓋好瓶蓋。

檢測項目[1]：檢測項目及檢驗標(biāo)準(zhǔn)見表1。化學(xué)指標(biāo)按2010年版《中國藥典(二部)》純化水的質(zhì)量控制項目中的方法進行檢測。微生物限度檢查采用薄膜過濾法。取本品10mL，加pH=7.0的無菌氯化鈉－蛋白胨緩沖液稀釋至100mL，取10mL加入備有pH=7.0的無菌氯化鈉－蛋白胨緩沖液50mL的具蓋三角瓶中，采用薄膜過濾法濾過后，再以100mL/次的緩沖液沖洗濾瓶壁和濾膜2次，取出濾膜，菌面朝上，貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基(15mL)和玫瑰紅鈉培養(yǎng)基表面，分別于30～35℃培養(yǎng)72 h、23～28℃培養(yǎng)120 h。同時取試驗稀釋用緩沖液50 mL，照薄膜過濾法操作，作為陰性對照試驗。

表1 2010年版《中國藥典(二部)》純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

檢驗結(jié)果：3批次純化水各指標(biāo)檢測結(jié)果見表2?？梢?，各取樣點連續(xù)3 d樣品的各項檢查項目均符合規(guī)定；純化水在滅菌前存在少量微生物，滅菌后均幾乎為零。

表2 3批純化水各取樣點質(zhì)量的檢測結(jié)果

3 討論

藥典介紹的純化水制備方法有蒸餾法、離子交換法、反滲透法等。反滲透法是利用膜處理技術(shù)，有效去除無機鹽、有機物、細菌、熱原、病毒、懸濁物等[2]。我院生產(chǎn)的純化水的電導(dǎo)率平均值為1.20μs/cm，遠低于藥典規(guī)定的5.1μs/cm[3]；經(jīng)過連續(xù)3 d的制水驗證，微生物限度值均為零，幾乎接近注射用水的微生物限度。反滲透法制水的質(zhì)量好、效率高，值得在藥廠或醫(yī)院制劑室中推廣應(yīng)用。

第24版美國藥典早已引入了電導(dǎo)率測定法對純化水的控制[4]。2010年版《中國藥典(二部)》在對純化水的質(zhì)量控制項目中引入“電導(dǎo)率”，是該版藥典的一大進步，但刪除了2005年版《中國藥典(二部)》中的“氯化物、硫酸鹽與鈣鹽”。作為在制備過程的監(jiān)控項目，筆者覺得“氯化物、硫酸鹽與鈣鹽”項目仍具有一定意義。因為電導(dǎo)儀和電導(dǎo)率表或許會有出現(xiàn)偏差甚至失靈的情況，盡管該指標(biāo)不能完全代替電導(dǎo)率，但仍能為制備過程的質(zhì)量把關(guān)。

取樣(水)前用75%乙醇在取樣口內(nèi)外擦拭的目的是為了對取樣口消毒。取樣口暴露于一般區(qū)域環(huán)境中，容易受到污染，如果不消毒，附在取樣口內(nèi)外的微生物可能會隨著水流進入滅菌瓶，造成對樣品微生物限度檢測的干擾。

采用平皿法進行微生物限度檢查，操作方便、簡單、成本低，而薄膜過濾法用的過濾膜是一次性耗材，價格相對較貴，但有集菌作用；平皿法采用的樣品量是1mL或2mL，而過濾法采用100mL的樣品量過濾，大大提高了樣品的代表性和真實性。況且，純化水所含的微生物數(shù)量就不高，薄膜過濾法更顯準(zhǔn)確，因此藥典明確規(guī)定了檢測純化水時要用薄膜過濾法。應(yīng)注意，薄膜過濾器在使用前必須適當(dāng)滅菌，且使用后必須檢查過濾膜的完好性。

總的來說，經(jīng)過二級反滲透膜的微生物已經(jīng)非常少，但在純化水總進水口還是能檢出微生物。然而，經(jīng)紫外在線滅菌裝置后，純化水總出水口和純化水總回水口都沒有檢出微生物。這證明紫外在線滅菌裝置還是必需的，而且效果也很好。為了保證純化水的質(zhì)量，建議累計工作時間超過5 000 h后換用新的紫外燈。

美國藥典(USP24)中注射用水可以用蒸餾法和反滲透法，而2010年版《中國藥典(二部)》中注射用水檢測只能是蒸餾法。本研究數(shù)據(jù)表明，除熱原外其他項目均符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)樣品熱原也符合，那么是否能作為注射用水使用，有待研究。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：411.

[2]仲劍鋒，于天明.純化水制備工藝在制藥生產(chǎn)中的應(yīng)用分析[J].化學(xué)工程與裝備，2010，3(3)：59－61.

[3]梁詠賦.純化水制備過程中的電阻率變化與質(zhì)量控制[J].安徽醫(yī)藥，2001，5(2)：151.

[4]賀立中.美國藥典24版中有關(guān)制藥用水質(zhì)量及檢測方法的新規(guī)定[J].國外醫(yī)藥·合成藥、生化藥、制劑分冊，2002，23(6)：373－376.