子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)研究

時俊宇 陳繼明 謝 軍 李 靜

1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科，2.病理科，江蘇 常州 213003；3.揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院ICU科，江蘇 揚(yáng)州 225001

小細(xì)胞癌是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤，在女性生殖系統(tǒng)中，小細(xì)胞癌多發(fā)生于宮頸，占全部宮頸腫瘤的2%[1]，而原發(fā)性子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌極為罕見，為子宮內(nèi)膜癌的一種罕見的特殊組織類型[2]。本文報道1例子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌，討論其臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、免疫組化特征、治療方法及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者女，50歲，因陰道出血10余天就診。B超檢查示子宮腔內(nèi)有一4.4cm×3.3cm大小的包塊，診斷性刮宮病理：（宮內(nèi)物）小細(xì)胞惡性腫瘤，低分化癌可能性大，臨床以子宮全切送病理檢查。該患者接受廣泛子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+大網(wǎng)膜切除+闌尾切除+雙側(cè)卵巢動靜脈高位結(jié)扎手術(shù)。病例手術(shù)后給予化療共計4個療程，現(xiàn)復(fù)查腫瘤指標(biāo)均在正常范圍，已無瘤生存一年。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)40g/L的甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，經(jīng)蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組化染色，光鏡觀察。免疫組化采用SP染色三步法。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢 全切子宮，大小11.0cm×4.0cm×4.0cm，前壁已剖開，內(nèi)膜尚光滑，小灶區(qū)稍突起，大小2.0cm×1.5cm，肌壁厚2.5cm，未見明顯腫塊，宮頸6.0cm×6.0cm×4.5cm，外口光滑，上附陰道壁長3.0cm，左卵巢大小3.3cm×2.5cm×1.5cm，切面見兩枚囊腔，內(nèi)容清涼液體，直徑1.5-1.0cm，上附輸卵管帶傘端，大小4.0cm×0.4cm，右卵巢大小2.5cm×1.5cm×0.5cm，未見著變，上附輸卵管帶傘端，長7.5cm，直徑0.4cm，輸卵管泡狀附件。

2.2 光鏡觀察 包塊中細(xì)胞呈巢團(tuán)狀分布，體積小，較一致，圓形或卵圓形，見極少量細(xì)胞質(zhì)；細(xì)胞胞核呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，深染或呈細(xì)顆粒狀，核染色質(zhì)均質(zhì)細(xì)膩，核仁小。

2.3 免疫組化檢測 免疫組化I2011-755：突觸素（Syn）（+），CD56（+），增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）約70%（+），低分子量細(xì)胞角蛋白（AE1/AE3）（+/-），上皮膜抗原（EMA）（-），啫鉻粒素（CgA）（-），CD10（-），波形蛋白（Vimetin）（-），雌激素受體（ER）（-），孕激素受體（PR）（-）。

2.4 病理診斷 免疫組化證實(shí)腫瘤細(xì)胞呈神經(jīng)內(nèi)分泌分化，病理報告為子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，大小1.0cm×0.5cm，侵及肌壁全層約1/4，宮頸體交界處未見癌累及；腹水未查見腫瘤細(xì)胞，送檢淋巴結(jié)反應(yīng)性增生（左盆腔0/6，右盆腔0/6，左髂總0/1，右髂總0/2），闌尾、網(wǎng)膜未見病變。

2.5 轉(zhuǎn)歸 患者術(shù)后共靜脈化療四次，方案為：紫杉醇210mg靜滴d1+卡鉑0.65g靜滴d1，現(xiàn)術(shù)后一年，生存情況好，復(fù)查腫瘤指標(biāo)均在正常范圍。

3 討 論

小細(xì)胞癌是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤，一般常見于肺，但原發(fā)于子宮內(nèi)膜的小細(xì)胞癌非常少見，該腫瘤惡性程度高，極易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后差。

3.1 流行病學(xué)及臨床特點(diǎn) 女性生殖道小細(xì)胞癌僅占全部婦科惡性腫瘤的2%，以宮頸發(fā)生的比例最高，其次為卵巢，子宮內(nèi)膜、外陰陰道發(fā)病則十分罕見，而子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌只占子宮內(nèi)膜癌的0.8%[3]。

其臨床癥狀與子宮內(nèi)膜癌患者相似，其中異常陰道出血占首位，其次為腹部包塊、腹部疼痛等[4]，可通過全面的婦科檢查、影像診斷和腫瘤標(biāo)志物檢查來證實(shí)[5]，Ju W[3,6]等報道子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌常伴有癌旁綜合征，這是由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的激素或血清抗體增加導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，如引起眼的視覺障礙或腎的膜性腎小球腎炎等。在本病例中，既未發(fā)現(xiàn)癌旁綜合征，也沒有特殊的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血。子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生盆腔主動脈旁淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，就診時多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如宮頸、陰道、卵巢、輸卵管、肺、骨、腦、脊椎、盆腔淋巴結(jié)等），預(yù)后極差。

3.2 病理特點(diǎn) 大體觀察多為宮腔內(nèi)見較大的腫塊，呈浸潤性生長，或呈息肉樣，可伴出血、壞死。腫塊切面蒼白、質(zhì)脆，可呈魚肉樣，腫塊可浸潤深肌層，并可穿透漿膜。

光學(xué)顯微鏡下檢查腫瘤細(xì)胞呈片狀、條索狀或巢狀分布，細(xì)胞較小、一致，漿少而不明顯，核深染，呈圓形、卵圓形、短梭形或不規(guī)則形，核內(nèi)染色質(zhì)彌散，呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，核分裂象多見。HUNTSMAN等[7]報道16例病人中有10例核分裂象大于10個/ HPF，本文核分裂象為6～7個/HPF，有片狀癌細(xì)胞壞死，細(xì)胞豐富區(qū)可見假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。

3.3 免疫組化特征 免疫組化檢測須至少檢出一種以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性指標(biāo)，這是病理診斷中判斷識別小細(xì)胞癌的一個重要依據(jù)。HUNTSMAN等[9]報道應(yīng)用免疫組化方法檢測神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，1/9例標(biāo)記NSE(+)，1/8 例標(biāo)記自然殺傷因子(Leu-7)中(+)，1/9例標(biāo)記CgA(+)，0/8例標(biāo)記(+)；檢測上皮性標(biāo)記，8/10例細(xì)胞角蛋白(CK)(+)，4/8例EMA (+)，3/8例癌胚抗原(CEA) 弱(+)。Van Hoeven等[8]報道7/10例NSE(+)，6/9例Leu-7(+)，4/10例CgA(+)，2/10例Sy(+)，5/10例低分子量細(xì)胞角蛋白(AE1)(+)，6/10例EMA(+)，2/7例S-100(+)。本例Syn(+)，證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的變化。本例患者免疫組化標(biāo)志物突觸素（Syn）（+），CD56（+）。

3.4 診斷 子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌的診斷需依靠常規(guī)病理檢查及免疫組化結(jié)果。有學(xué)者[8]提出了其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①腫瘤由單一小至中間型腫瘤細(xì)胞組成，呈片狀、巢狀生長，可伴發(fā)或不伴發(fā)其他腫瘤成分，如腺癌；②免疫組化必須有至少1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性；③必須有明確的原發(fā)子宮內(nèi)膜的證據(jù)，排除其他部位小細(xì)胞癌的侵犯或轉(zhuǎn)移。

3.5 鑒別診斷

3.5.1 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤鏡下腫瘤細(xì)胞小而均一，且圍繞螺旋小動脈呈同心圓樣排列；間質(zhì)可見透明變性及泡沫細(xì)胞，瘤細(xì)胞突入脈管內(nèi)生長；網(wǎng)織纖維及CD10(+)有助診斷。而小細(xì)胞癌可見菊形團(tuán)且NSE、Syn、CgA等內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性。

3.5.2 宮頸小細(xì)胞癌 因小細(xì)胞癌較常見于宮頸，故診斷應(yīng)排除宮頸原發(fā)可能，此外要排除其他部位(如肺、卵巢等)小細(xì)胞癌原發(fā)的可能。

3.5.3 惡性中胚葉混合瘤 鏡下腫瘤細(xì)胞呈低分化，由腺癌與肉瘤組成，兩者形態(tài)明確，分界清楚，其中肉瘤成分可以是同源性如平滑肌，也可為異源性如橫紋肌、軟骨組織或骨組織，異型較明顯，易與小細(xì)胞癌鑒別。

3.5.4 非霍奇金淋巴瘤 在細(xì)胞小、成分單一、彌漫分布時易誤診為非霍奇金淋巴瘤，可借助免疫組化鑒別，小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物表達(dá)多陽性，后者表達(dá)LCA、CD20或CD45RO。

3.6 治療與預(yù)后 子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌非常少見，文獻(xiàn)報道此病惡性度高，預(yù)后極差，術(shù)后生存時間大多＜1年[5]。目前尚無最佳治療方案，多以手術(shù)、放化療等綜合治療?；煼桨缚蓞⒄辗涡〖?xì)胞癌，多采用以柔紅霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，或足葉乙甙和順鉑方案化療[8]。本例患者采用TP方案化療：紫杉醇210mg靜滴d1+卡鉑0.65g靜滴d1，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)患者術(shù)后一年余，一般情況尚好，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查無復(fù)發(fā)證據(jù)。子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌的預(yù)后，可能與臨床分期，術(shù)后是否有癌組織殘留密切相關(guān)，手術(shù)、放療及化療等綜合治療可能改善預(yù)后。

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