雷公藤內(nèi)酯醇靶蛋白及其藥理機(jī)制研究進(jìn)展

高 濤 綜述，郝 進(jìn)審校

（重慶市中醫(yī)院／重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科 400021）

雷公藤內(nèi)酯醇靶蛋白及其藥理機(jī)制研究進(jìn)展

高 濤 綜述，郝 進(jìn)△審校

（重慶市中醫(yī)院／重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科 400021）

雷公藤屬；內(nèi)酯醇；靶蛋白；免疫抑制

雷公藤是中國(guó)的傳統(tǒng)中藥，其活性單體有數(shù)十種，而內(nèi)酯醇（triptolide，TPL）是其中最重要的活性單體之一。TPL是從雷公藤中分離得到的二萜類(lèi)三環(huán)氧內(nèi)酯化合物，分子式為C20H24O6，相對(duì)分子質(zhì)量360.39［1］。TPL與靶蛋白結(jié)合后通過(guò)多種途徑發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎、抗腫瘤、免疫抑制及抗生育等作用，但目前TPL的具體作用機(jī)制仍不完全清楚，因此，本文就TPL藥理機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 TPL靶蛋白

目前，TPL相關(guān)研究主要局限在TPL作用細(xì)胞后的功能性改變上，而對(duì)TPL的靶蛋白或初始結(jié)合蛋白研究甚少。TPL復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)及多種生物學(xué)效應(yīng)提示TPL在體內(nèi)可能具有多個(gè)靶蛋白或初始結(jié)合蛋白，如XPB、多囊蛋白（polycystin，PC）－2、脫氧三磷酸胞苷焦磷酸酶1（dCTP pyrophosphatase 1，DCTPP1）及解離素以及金屬蛋白酶10（a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10）。

1.1 TPL與XPB XPB又叫ERCC3，是轉(zhuǎn)錄因子TFIIH的亞單位，TFIIH在RNA聚合酶識(shí)別啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄起始時(shí)起關(guān)鍵作用。體外研究發(fā)現(xiàn)XPB有兩種特殊酶的功能，即ATP依賴(lài)的解旋酶活性及DNA依賴(lài)的ATP酶活性，但TPL只影響XPB的ATP酶活性，而不影響解旋酶活性。TPL可與XPB共價(jià)結(jié)合，抑制其DNA依賴(lài)的ATP酶活性，從而阻止了由多種轉(zhuǎn)錄因子參與的RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄起始及轉(zhuǎn)錄活化，主要表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞活化受阻及癌細(xì)胞增殖受阻，這就合理解釋了TPL的抗炎、免疫抑制及抗腫瘤細(xì)胞增殖的生物學(xué)效應(yīng)［2］。此外，XPB還參與DNA損傷后核苷酸的切除修復(fù)，TPL與XPB結(jié)合后可能干擾DNA損傷的修復(fù)功能，這或許就是臨床上TPL用于治療癌癥的分子生物學(xué)基礎(chǔ)［2］。

1.2 TPL與 PC－2 多囊腎（polycystic kidney disease，PKD）是常染色體顯性遺傳疾病，85%為編碼PC－1的PKD1基因突變所致，15%由編碼Ca2＋通道蛋白PC－2的PKD2基因突變引起。PC－1及PC－2是維持正常腎單位結(jié)構(gòu)的重要蛋白，可增加腎小管細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋濃度，當(dāng)PKD1或PKD2基因突變引起PC－1或PC－2蛋白功能異常時(shí)，正常腎小管細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流受阻，使細(xì)胞異常生長(zhǎng)，最終形成囊腫，導(dǎo)致PKD的發(fā)生［3］。TPL生物學(xué)作用有一定的Ca2＋依賴(lài)性，可直接作用于腎小管細(xì)胞鈣離子通道蛋白PC－2，使Ca2＋內(nèi)流增加，阻止腎小管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，減緩囊腫的形成［4］。在PKD小鼠模型中，TPL可在PC－1缺乏時(shí)激活PC－2通道開(kāi)放［4］，這就解釋了TPL對(duì)多數(shù)因PKD1突變引起的PKD患者治療有效。

1.3 TPL與DCTPP1 DCTPP1存在于細(xì)胞胞質(zhì)中，催化多種生物化學(xué)反應(yīng)，可阻止有害的鹵化核苷酸參與DNA的合成。Corson等［5］研究發(fā)現(xiàn)TPL及其相關(guān)衍生物可直接與DCTPP1非共價(jià)結(jié)合，使其焦磷酸酶活性被抑制，但DCTPP1并非TPL發(fā)揮藥理學(xué)作用的最關(guān)鍵結(jié)合靶蛋白。TPL是第一個(gè)被證實(shí)為DCTPP1的抑制劑，對(duì)以后DCTPP1的相關(guān)研究提供了一個(gè)重要的新工具。

1.4 TPL與ADAM10 ADAM10為相對(duì)分子質(zhì)量84×103的Ⅰ型跨膜糖蛋白，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在多種不同類(lèi)型的腫瘤中，ADAM10的表達(dá)水平增高。研究發(fā)現(xiàn)ADAM10為T(mén)PL的新型分子靶蛋白，TPL通過(guò)抑制ADAM10的活性來(lái)發(fā)揮其抗癌作用，如在單核細(xì)胞性白血病細(xì)胞U937及乳腺癌MCF－7細(xì)胞中TPL可減少細(xì)胞生存能力及下調(diào)ADAM10表達(dá)。因此，TPL是ADAM10的一種新型抑制劑［6］。

2 TPL藥理學(xué)機(jī)制

2.1 抗腫瘤

2.1.1 TPL通過(guò)抑制RNA聚合酶途徑抗腫瘤 RPB1是RNA聚合酶Ⅱ的最大亞基，在mRNA轉(zhuǎn)錄中起催化作用。TPL對(duì)RNA特別是mRNA的從頭合成起著抑制作用，可抑制高達(dá)80%mRNA的從頭合成［7］。TPL是RNA聚合酶活化的抑制劑，它不直接干擾RNA聚合酶復(fù)合物，而是通過(guò)激活上游蛋白激酶如正性轉(zhuǎn)錄延伸因子－b（P－TEFb）引起RPB1的過(guò)磷酸化，使RPB1蛋白酶體發(fā)生降解，全面抑制癌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄［8］，主要導(dǎo)致包括大量轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子（如CDC25A）及致癌基因（如 MYC和Src）在內(nèi)的mRNA減少［7］；另一方面，TPL可減少RNA聚合酶ⅡC末端絲氨酸2的磷酸化作用，從而抑制RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄起始及mRNA延長(zhǎng)［9］；此外，TPL還可抑制RNA聚合酶Ⅰ功能、促使細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變及誘導(dǎo)癌細(xì)胞 DNA損傷［7－8］，這或許就是TPL高效抗癌及抗細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)。

2.1.2 TPL通過(guò)抑制熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）途徑抗腫瘤 HSP的表達(dá)水平在許多腫瘤中可作為判斷預(yù)后不良的指標(biāo)。分子伴侶在細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)等諸多方面扮演著不同的角色，一些特殊的分子伴侶，如HSP90、HSP70及HSP27等可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。TPL可通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和抑制HSP70的表達(dá)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌細(xì)胞［10］；另有研究發(fā)現(xiàn)，TPL通過(guò)阻止 HSP1及 HSP27的轉(zhuǎn)錄激活功能抑制熱休克基因的表達(dá)，使參與腫瘤生長(zhǎng)的分子伴侶的表達(dá)減少，從而達(dá)到治療腫瘤的目的［11－12］。

2.1.3 TPL通過(guò)抑制NF－κB途徑抗腫瘤 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）是腫瘤壞死因子（TNF）家族成員之一，與跨膜受體（TRAIL－R1／DR4，TRAIL－R2／DR5）結(jié)合不但能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且還可激活具有抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子作用的NF－κB表達(dá)，后者在TNF誘導(dǎo)的凋亡中起一定抑制作用。TPL通過(guò)抑制參與NF－κB活化中起關(guān)鍵作用的p65基因轉(zhuǎn)錄活性，使NF－κB活化受阻，增加了TRAIL及TNF－α在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒作用，在抗腫瘤（如野生型p53胃癌、肺癌）作用中起到一定的協(xié)同作用［13］。

2.1.4 TPL通過(guò)抑制p53途徑抗腫瘤 腫瘤抑制基因p53在細(xì)胞正常分裂時(shí)一般不起作用，當(dāng)基因出現(xiàn)損傷，p53被激活使細(xì)胞停止在分裂周期的G1期，基因停止復(fù)制進(jìn)行損傷后修復(fù)。野生型p53尿路上皮癌細(xì)胞中，在細(xì)胞核內(nèi)p53相關(guān)的糖原合酶激酶3β（GSK3β）介導(dǎo)下，TPL抑制p53基因轉(zhuǎn)錄活性，使下游p21基因表達(dá)下調(diào)，通過(guò)破壞基因的正常修復(fù)過(guò)程，使化療藥物順鉑更有效地作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。因此，TPL聯(lián)合順鉑治療野生型p53尿路上皮細(xì)胞癌中起協(xié)同作用，但對(duì)突變型p53癌細(xì)胞及正常尿路上皮細(xì)胞無(wú)效［14］。

2.1.5 TPL通過(guò)激活caspase－3途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 人X染色體連鎖的細(xì)胞凋亡抑制蛋白XIAP具有泛素蛋白連接酶活性，可使細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵蛋白酶caspase－3泛素化，從而促進(jìn)活化的caspase－3降解。在白血病及多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，TPL可通過(guò)線粒體途徑下調(diào)XIAP表達(dá)水平，進(jìn)而活化caspase－3，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡［15－16］；而 Leuenroth等［17］認(rèn)為鈣離子水平在TPL誘導(dǎo)凋亡中起重要作用，可能是胞內(nèi)鈣離子超載及隨后線粒體損傷誘導(dǎo)caspase－3的活化，繼而促進(jìn)凋亡的發(fā)生，而鈣離子缺乏可推遲TPL誘導(dǎo)凋亡。因此，XIAP的下調(diào)及caspase－3的激活參與了TPL誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

2.1.6 TPL通過(guò)其他途徑抗腫瘤 TPL還可通過(guò)其他途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)。在骨髓瘤細(xì)胞中，TPL下調(diào)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1及EZH2分別減少組蛋白H3K9及H3K27甲基化進(jìn)行抗腫瘤［17］。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF－1α）是癌細(xì)胞在適應(yīng)低氧狀態(tài)環(huán)境時(shí)的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，參與腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及血管生成，TPL可減少HIF－1α轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［18］。

2.2 抗炎

2.2.1 TPL通過(guò)抑制 NF－κB－COX－2－PGE2途徑抗炎 在類(lèi)

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的發(fā)病過(guò)程中，炎癥因子（如IL－18、TNF、IL－1）的過(guò)度表達(dá)激活 NF－κB，促進(jìn)COX－2的生成，后者是誘導(dǎo)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成的關(guān)鍵酶，促進(jìn)PGE2合成，而PGE2在RA的炎癥反應(yīng)中起著重要作用，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎癥，引起關(guān)節(jié)腫脹、變形，最后引起關(guān)節(jié)退變。TPL可抑制RA中IL－18及其受體的基因表達(dá)，繼而抑制 NF－κB的活性［19］，下調(diào) COX－2的基因表達(dá)使PGE2生成減少，減輕RA癥狀。在細(xì)菌脂多糖引起的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中，TPL可通過(guò)抑制NF－κB的信號(hào)途徑使COX－2及一些關(guān)鍵炎癥相關(guān)細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1β、IL－6、INF－γ）的表達(dá)減少，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生［20－21］。

2.2.2 TPL通過(guò)抑制金屬蛋白酶（MMP）及聚集蛋白聚糖酶抗炎 MMP及聚集蛋白聚糖酶被認(rèn)為是RA軟骨病理性損害的關(guān)鍵酶，MMP－1可特異性降低局部軟骨Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白，MMP－3能消化軟骨蛋白多糖及Ⅸ、Ⅹ膠原蛋白，聚集蛋白聚糖酶則可引起聚集蛋白聚糖變性加重關(guān)節(jié)軟骨損傷。在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及成纖維母細(xì)胞中，TPL可下調(diào)MMP－1、3及聚集蛋白聚糖酶－4的基因表達(dá)，上調(diào)MMP抑制因子1、2基因表達(dá)，使MMP及聚集蛋白聚糖生成減少［22］，發(fā)揮著抗炎及保護(hù)軟骨作用。此外，MMP可損害角膜基質(zhì)膠原蛋白形成角膜潰瘍，而TPL通過(guò)抑制聚肌胞誘導(dǎo)產(chǎn)生 MMP－1、3使角膜基質(zhì)膠原蛋白免受降解，提示TPL在角膜潰瘍的治療中起到一定的作用［23］。

2.3 免疫抑制 TPL主要通過(guò)抑制T細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞功能發(fā)揮免疫抑制作用，其作用機(jī)制如下：（1）CD80／CD86是參與抗原提呈及免疫反應(yīng)的兩種重要共刺激分子，它們共同刺激T淋巴細(xì)胞，使其增殖、分化并產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)，TPL可下調(diào)CD80及CD86的表達(dá)水平，降低T細(xì)胞的增殖反應(yīng)［24］；（2）TPL通過(guò)激活凋亡蛋白酶caspases誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，而對(duì)胸腺細(xì)胞無(wú)影響［25］；（3）TPL通過(guò)抑制 NF－κB的活化及Stat 3磷酸化作用，增加細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1（SOCS1）的表達(dá)，從而抑制細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子（如 MIP－1α、MIP－1β、MCP－1、TARC、RANTES及IP－10），使中性粒細(xì)胞及T細(xì)胞的趨化作用減弱［26］；（4）TPL可通過(guò)P13－K／Akt及 NF－κB途徑抑制CCR7及COX－2表達(dá)，從而影響樹(shù)突狀細(xì)胞遷移［27］；（5）自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎小鼠模型中，TPL 抑制 Th1 型細(xì) 胞因子（IL－12p40、IFN－α及IFN－γ）的表達(dá)及淋巴細(xì)胞的分化下調(diào)Th1型反應(yīng)，有效預(yù)防自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎的發(fā)生［28］；（6）自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中，TPL抑制脾臟單核細(xì)胞及脊髓組織中Th1、Th17及Th2細(xì)胞因子mRNA表達(dá)，上調(diào)脾臟單核細(xì)胞叉頭型轉(zhuǎn)錄因子3（FOXP3）表達(dá)，顯著抑制NF－κB－DNA結(jié)合力，增加NF－κBα抑制劑生成，通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性及細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮對(duì)自身免疫性腦脊髓炎的保護(hù)作用［29］。

2.4 抗生育及抗囊腫 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到TPL可使雄性小鼠發(fā)生可逆性不孕，而在成年男性中也觀察到同樣的結(jié)果，停用TPL 1～2個(gè)月后又恢復(fù)正常生育功能。小劑量的TPL主要表現(xiàn)為抗生育作用，加大劑量則表現(xiàn)為免疫抑制效應(yīng)。TPL通過(guò)抑制精子成熟的數(shù)目，尤其是精子的活動(dòng)度引起不孕，對(duì)血漿中各種性激素水平、精子的形成過(guò)程及睪丸、附睪無(wú)明顯影響［30］。TPL的抗生育作用具有一定的劑量和時(shí)間依賴(lài)性，TPL這一藥理學(xué)作用使其可能成為一種潛在的男性抗生育藥。此外，TPL還具有一定的抗囊腫作用，通過(guò)與腎小管細(xì)胞Ca2＋通道蛋白PC－2結(jié)合，使Ca2＋內(nèi)流，抑制多囊腎腫囊的形成［4］。

3 小 結(jié)

綜上所述，TPL通過(guò)自身獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其靶蛋白結(jié)合，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎、抗腫瘤、免疫抑制及抗生育等生物活性。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，人們對(duì)雷公藤的不良反應(yīng)及治療窗窄等諸多問(wèn)題的逐漸認(rèn)識(shí)，使得越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始重視雷公藤的基礎(chǔ)性研究，試圖通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾、劑量的調(diào)整及藥物配伍的優(yōu)化等方法減少不良反應(yīng)的發(fā)生，最大程度發(fā)揮治療作用。

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