炎癥活動的生物標(biāo)志物巨噬細(xì)胞游走抑制因子的研究進(jìn)展

吳 銳 綜述，趙鳳達(dá) 審校

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 330006）

炎癥活動的生物標(biāo)志物巨噬細(xì)胞游走抑制因子的研究進(jìn)展

吳 銳 綜述，趙鳳達(dá) 審校

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 330006）

巨噬細(xì)胞游走抑制因子；炎癥；標(biāo)志物

1966年有研究發(fā)現(xiàn)了一種水溶性的蛋白分子，因其由活化T細(xì)胞分泌，可抑制離體巨噬細(xì)胞的遷移而命名巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）［1－2］。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核菌素引起的遲發(fā)超敏反應(yīng)中，MIF可以促使巨噬細(xì)胞聚集在炎癥組織中。但此后的幾十年對MIF特性及功能的研究停滯不前，直到1989年人T淋巴細(xì)胞的MIF基因首次被克隆并純化，其蛋白結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)以及功能得到進(jìn)一步的確定，人們對MIF有了更多全新的認(rèn)識［3］。近幾年MIF因其越來越多被發(fā)現(xiàn)的特性及功能已成為多個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。大量報(bào)道陸續(xù)證實(shí)MIF在免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及代謝性疾病中發(fā)揮著重要的病理作用。

1 MIF與自身免疫性疾病

MIF在免疫炎癥及自身免疫性疾病中的重要的病理作用已通過各種動物（包括 MIF－／－小鼠）實(shí)驗(yàn)反復(fù)證實(shí)。MIF的不表達(dá)可以使炎性腸病、接觸性過敏反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、哮喘及過敏性鼻炎的炎性反應(yīng)減輕，而這些結(jié)果隨后在臨床研究中也得到證實(shí)［4－10］。

MIF最早被發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清、滑膜液及滑膜組織表達(dá)增加。高水平的MIF與疾病的嚴(yán)重性、關(guān)節(jié)內(nèi)炎性因子的分泌及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞呈正相關(guān)。最近的研究顯示，MIF可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)滑膜血管翳的形成。在自身免疫性腎病中，MIF水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群，而血清及尿液MIF水平也許可以用于提示炎癥活動性，因此MIF也許在慢性腎病血管改變中起著重要的病理作用［11－13］。

隨后，更多的自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)MIF的表達(dá)上調(diào)。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、韋格納肉芽腫、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、白塞病、銀屑病、結(jié)節(jié)病等［14－17］。在這些疾病中，由于 MIF本身還具有拮抗激素免疫抑制作用，因此MIF的升高對應(yīng)著在哮喘或自身免疫性疾病中的激素抵抗現(xiàn)象［18］。但在那些已經(jīng)服用了大劑量糖皮質(zhì)激素或處于高度活動炎性反應(yīng)的患者中，很難建立MIF水平與激素治療或激素抵抗的關(guān)系。

在一些研究中，MIF與免疫相關(guān)肺疾病的關(guān)系被重視。如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的患者肺組織存在MIF高表達(dá)［19］，而肺纖維化并不具有強(qiáng)的炎癥活動表現(xiàn)，而這與MIF通常代表的活動性炎癥作用并不符合。

2 MIF與感染性疾病

90年初，Bernhagen等［20］首次提出 MIF在全身感染及敗血癥中升高，其機(jī)制為細(xì)菌脂多糖刺激垂體前葉分泌MIF，認(rèn)為MIF可作為感染診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物。此后大量臨床證據(jù)證實(shí)感染患者的 MIF水平升高［21－22］。但Lehmann比較了外科手術(shù)后感染與非感染但病情嚴(yán)重的患者，發(fā)現(xiàn)這兩組患者M(jìn)IF都顯著升高，是健康對照組的4～5倍，因此MIF可以作為感染后的病情輕重及預(yù)后的標(biāo)志，但不能用于鑒別感染與非感染性炎癥反應(yīng)［23］。而Kofoed等［24］質(zhì)疑了 MIF作為感染標(biāo)志的意義，他們觀察了58例細(xì)菌感染患者，認(rèn)為MIF作為感染的生物標(biāo)志價(jià)值并不優(yōu)于C反應(yīng)蛋白和前降鈣素。另有報(bào)道稱，MIF的升高與感染疾病中一些特殊的病原微生物（如腦膜炎奈瑟菌）及感染后彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生有關(guān)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有關(guān)等。尿液中MIF濃度可作為反映尿路感染的標(biāo)志。Otukesh等［25］在急性腎盂腎炎與膀胱炎鑒別診斷的研究中，報(bào)道高的尿MIF／肌酐比率提示急性腎盂腎炎。

MIF具與其他前炎癥因子不同的特性，組成型的MIF可提前儲存在細(xì)胞內(nèi)池隨時(shí)釋放。報(bào)道證實(shí)敗血癥患者的淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞內(nèi)MIF顯著增高。

3 MIF與腫瘤

慢性炎癥是腫瘤發(fā)生的高危因素。例如，B及C型肝炎病毒感染與80%的肝細(xì)胞癌患者有關(guān)，而幽門螺桿菌感染和胃腺癌有關(guān)。因此炎癥信號可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而MIF是聯(lián)系慢性炎癥和癌癥的重要紐帶。

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)高水平的MIF有利于血管生成、腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。其分子機(jī)制為持續(xù)活化ERK、抑制p53基因、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化、抑制凋亡而有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。最近有報(bào)道MIF可在低氧條件下激活的低氧誘導(dǎo)因子HIF－1α從而激活血管生成轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)血管生成及腫瘤進(jìn)展［26］。

一項(xiàng)較早的研究是血清MIF高表達(dá)于前列腺癌患者，并認(rèn)為MIF可以用于預(yù)示前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展。一種新的用于檢測卵巢癌的復(fù)合試劑（包括了瘦素、泌乳素、骨橋蛋白、胰島素樣生長因子Ⅱ，CA－125及 MIF），其敏感性95.3%，特異性達(dá)99.4%，可作為卵巢癌早期復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

循環(huán)的MIF升高可以出現(xiàn)在乳腺腫瘤疾病中，但并沒有在乳腺腫瘤中顯著升高，提示這一蛋白也許預(yù)示宿主炎癥的作用強(qiáng)于腫瘤的侵蝕。也有解釋認(rèn)為造成此結(jié)果的原因是MIF具有雙重作用，細(xì)胞內(nèi)MIF也許是有益的，因?yàn)樗啾磉_(dá)于無攻擊性的乳腺癌細(xì)胞中，而細(xì)胞外的MIF則起著促進(jìn)腫瘤的生長作用。

在胃腸道腫瘤中，淋巴結(jié)細(xì)胞內(nèi)MIF含量可用于鑒別惡性腫瘤。血MIF可以單獨(dú)或與CEA聯(lián)合作為胃癌的診斷及監(jiān)測的標(biāo)志物，而高水平的MIF比CEA更為敏感地出現(xiàn)在結(jié)直腸癌中。另有報(bào)道MIF還可作為重要的生物標(biāo)志物用于食道鱗癌、肝細(xì)胞癌、膀胱癌和非黑素細(xì)胞皮膚癌等的診斷。

4 MIF與代謝性疾病

最近的動物及臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與慢性炎癥之間的因果關(guān)系，尤其是在脂肪組織。例如，C反應(yīng)蛋白被廣泛用于系統(tǒng)性炎癥的指標(biāo)，也與胰島敏感性、2型糖尿病及動脈斑塊形成等有關(guān)。當(dāng)脂肪組織被單核巨噬細(xì)胞浸潤可釋放前炎癥因子、C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原，從而影響細(xì)胞對胰島素的敏感性及血管粥樣硬化的形成。

MIF可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞分泌。許多促動脈粥樣硬化形成的介質(zhì)如被氧化的低密度脂蛋白（LDL）、CD40－L、血管緊張素Ⅱ以及局部血管壁變厚和血流量降低時(shí)導(dǎo)致的缺氧都可刺激MIF的表達(dá)。上調(diào)的MIF介導(dǎo)的脂肪組織的炎癥反應(yīng)促成了胰島素抵抗與動脈粥樣斑塊的形成。

有報(bào)道描述MIF招募炎性細(xì)胞并導(dǎo)致了血管壁斑塊形成的過程。動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)MIF可以造成胰島素抵抗，高水平的MIF可見于嚴(yán)重肥胖、2型糖尿病、糖耐量異常中。MIF直接導(dǎo)致了與代謝紊亂相關(guān)的慢性或嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)了脂肪組織的胰島素抵抗。高表達(dá)的MIF等位基因最近被發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。因此，MIF及其基因被認(rèn)為是有前途的治療代謝或心血管疾病的有效靶點(diǎn)。

5 小 結(jié)

MIF作為炎癥瀑布的上游的促炎因子，可調(diào)控其他促炎因子及炎癥介質(zhì)的合成與釋放，同時(shí)還具有拮抗激素免疫抑制的作用、內(nèi)分泌激素樣特性、酶特性以及趨化因子樣作用等，這些特性使MIF在許多疾病中發(fā)揮著重要病理作用，并被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的生物標(biāo)志物，應(yīng)用于感染、腫瘤等疾病鑒別及預(yù)后判斷中。隨著細(xì)胞因子靶向治療在臨床成功應(yīng)用，MIF更因?yàn)閰⑴c各種疾病的病理過程而被作為治療靶點(diǎn)受到關(guān)注，可以預(yù)計(jì)MIF靶向藥物的上市將是治療手段的一大突破。

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10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.035

A

1671－8348（2012）35－3768－03

2012－07－02

2012－09－18）

·綜 述·