茶多酚的抗炎研究進(jìn)展＊

孫海嵐 綜述，楊 劍審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶400042）

茶多酚的抗炎研究進(jìn)展＊

孫海嵐 綜述，楊 劍△審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶400042）

炎癥；茶多酚；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；炎癥因子

茶是世界上消費(fèi)量最大的飲料，茶葉中包含了大量生物活性的多酚黃酮類化合物——茶多酚（GTP）。已有研究證實(shí)，GTP具有很強(qiáng)的抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)心血管等生物學(xué)活性和藥理效應(yīng)［1］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)GTP還具有很強(qiáng)的抗炎作用，其通過減少細(xì)胞因子生成、降低促炎因素等方式抑制炎癥發(fā)生或減輕炎癥程度。本文就GTP對機(jī)體抗炎效應(yīng)的相關(guān)研究作一綜述。

1 GTP的組成與特性

GTP是兒茶素類、黃酮及黃酮醇類、花色素類、酚酸及縮酚酸類等多酚復(fù)合體的總稱，約占茶葉干質(zhì)量的20%～30%。其中，兒茶素類化合物是茶葉的主要活性成分，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯［（－）epigallocatechin－3－gallate，EGCG］、表兒茶素沒食子酸酯［（－）epicatechin－3－gallate，ECG］、表沒食子兒茶素［（－）epigallocatechin，EGC］、表兒茶素［（－）epicatechin，EC］等，以EGCG含量最高，生物活性最強(qiáng)［2］。GTP作為一種天然抗氧化劑，能夠清除體內(nèi)活性自由基，其多種生物學(xué)活性均與抗氧化活性密切關(guān)聯(lián)。GTP還具有安全性較高、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)。

2 GTP與機(jī)體炎癥

2.1 GTP與創(chuàng)傷 研究發(fā)現(xiàn)GTP對膿毒血癥具有明確的保護(hù)作用。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中，GTP可以有效阻斷內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）產(chǎn)生，改善膿毒癥動(dòng)物模型的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，降低內(nèi)毒素致死率。更為重要的是多酚類物質(zhì)在膿毒癥剛開始侵犯的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就可能發(fā)揮作用。其機(jī)制最主要是抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）活性，抑制iNOS、黏附分子以及TNF－α的表達(dá)水平，從而減輕膿毒癥的臨床結(jié)局［3］。在缺血再灌注肝損傷模型中，預(yù)先給予綠茶提取物能夠明顯降低血清白細(xì)胞介素（IL）－6、細(xì)胞間黏附分子－1和磷酸化IκBα表達(dá)水平，改善肝壞死與多形核白細(xì)胞浸潤［4］；Di Paola等［5］發(fā)現(xiàn)綠茶提取物還可以有效降低酵母多糖誘導(dǎo)的非膿毒性休克；國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)EGCG能夠促進(jìn)小鼠皮膚傷口愈合，抑制損傷部位的IL－1β表達(dá)，對表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等3種常見革蘭陽性和陰性菌具有明顯抑制作用，提示EGCG通過其抗炎作用對小鼠皮膚傷口的愈合產(chǎn)生影響［6］。

2.2 GTP與心血管炎癥 炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)GTP在心血管炎癥中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。Ramesh等［7］研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠致動(dòng)脈粥樣飲食與EGCG（100mg／kg）喂養(yǎng)45d后，能夠明顯抑制C反應(yīng)蛋白（CRP）表達(dá)水平，降低紅細(xì)胞沉降率、總白細(xì)胞數(shù)等多種炎癥血液學(xué)參數(shù)，提示EGCG能夠通過抑制炎癥發(fā)生從而阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的形成。在對心臟的作用中，GTP在大鼠體內(nèi)能夠有效抑制LPS誘導(dǎo)的慢性炎癥所導(dǎo)致的心肌纖維化與免疫反應(yīng)，降低LPS誘導(dǎo)的體內(nèi)TNF－αmRNA表達(dá)增強(qiáng)與白細(xì)胞數(shù)目增加［8］；調(diào)節(jié)心肌中與炎癥相關(guān)的如TNF－α、IL－6等諸多炎癥因子的表達(dá)，提高抗炎癥蛋白表達(dá)水平等，從而抑制慢性炎癥對心臟的損傷［9］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GTP在心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化等多個(gè)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出的對炎癥誘導(dǎo)的心室與血管重塑的調(diào)節(jié)作用，與其對NF－κB等多個(gè)炎癥因子的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)［10］。

2.3 GTP與腸道炎癥 多項(xiàng)研究均證實(shí)，GTP對腸道炎癥具有明確抑制效應(yīng)。Kim等［11］研究發(fā)現(xiàn)，GTP對糖酐酯誘發(fā)的急性結(jié)腸炎具明顯的抑制效應(yīng)，該作用依賴于對致炎炎癥因子的抑制作用。有研究在小腸上皮細(xì)胞炎癥模型中，發(fā)現(xiàn)EGCG對IL－6、IL－8的過多分泌分別降低50%、60%，但對其 mRNA水平?jīng)]有影響，推測EGCG通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的機(jī)制對炎癥基因進(jìn)行調(diào)控［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物有效緩解IL－2缺陷小鼠體內(nèi)的炎性反應(yīng)，抑制TNF－α和IFN－γ過量分泌，降低嚴(yán)重結(jié)腸炎的發(fā)生率。該結(jié)果在IEC－6小腸上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。在其他研究中還發(fā)現(xiàn)了GTP對腸道炎癥的其他作用，如GTP能夠有效降低化療藥物引起的腸毒性，降低了巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－2、髓過氧化酶活性等［13］。

2.4 GTP與骨關(guān)節(jié)炎癥 研究發(fā)現(xiàn)，GTP可以有效抑制骨關(guān)節(jié)炎癥，尤其是在慢性關(guān)節(jié)炎癥的抑制中具有重要意義。GTP能夠有效抑制在關(guān)節(jié)炎癥與關(guān)節(jié)破壞中起重要作用的多個(gè)酶的活性與相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用［14］。在LPS誘導(dǎo)的慢性炎癥中，GTP能夠通過抑制TNF－α表達(dá)水平，從而對大鼠骨微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效保護(hù)作用，提高了骨強(qiáng)度［15］。EGCG可以有效抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑液的成纖維細(xì)胞中TNF－α介導(dǎo)的 MMP－1和 MMP－3表達(dá)增強(qiáng)效應(yīng)［16］。EGCG 能夠有效抑制 TNF－α誘發(fā)的 ERK1／2、p38、JNK等激酶的磷酸化水平以及AP－1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力等［16］；或者抑制IL－1β誘導(dǎo)的 MAPK激活，如抑制IL－1β誘導(dǎo)的JNK磷酸化，從而在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)中發(fā)揮作用。2. GTP與其他器官炎癥 研究還發(fā)現(xiàn)，GTP在機(jī)體其他組織器官也具有顯著抗炎效應(yīng)。在LPS誘發(fā)的急性肺部損傷動(dòng)物模型以及LPS激活的巨噬細(xì)胞中，EGCG抑制了TNF－α和MIP－2產(chǎn)生，降低了ERK1／2和JNK的磷酸化水平，還降低了肺部中性白細(xì)胞聚集等［17］。GTP在鼻成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞中有效抑制促炎因子IL－1β刺激產(chǎn)生的IL－8的產(chǎn)生［18］。EGCG通過抑制iNOS與 TNF－α表達(dá)，從而抑制LPS對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化與多巴胺能神經(jīng)元損傷。在小鼠狼瘡性腎炎模型中，EGCG通過提高腎臟核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低腎臟氧化應(yīng)激、NF－κB活性、減少IL－1β和IL－18表達(dá)，提高脾臟 T細(xì)胞活性等［19］。

3 GTP的抗炎機(jī)制

3.1 對NF－κB轉(zhuǎn)錄活性的抑制 NF－κB的轉(zhuǎn)錄活性與眾多炎癥因子的表達(dá)與分泌密切關(guān)聯(lián)。研究證實(shí)GTP能夠通過有效NF－κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮其抗炎生物學(xué)效應(yīng)。在小鼠腹膜巨噬細(xì)胞與巨噬細(xì)胞株中，EGCG能夠通過抑制LPS激活的MAPKp38信號途徑，從而抑制IκB的降解以及NF－κB的激活，進(jìn) 而 降 低 IL－12 的 表 達(dá)［20］。Singh 等［21］研 究 發(fā) 現(xiàn)，EGCG可以通過降解IκB，抑制NF－κB活性，從而抑制IL－1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另外，EGCG還可以通過抑制TNF－誘導(dǎo)的IκB激酶的激活及隨后的IκB／NF－κB信號途徑的激活，抑制TNF－誘導(dǎo)的致炎因子IL－8表達(dá)水平，從而抑制促炎細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞后的細(xì)胞黏附［22］。

3.2 TLRs信號途徑 Toll樣受體（TLRs）信號途徑與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，GTP能夠有效抑制TLRs信號途徑，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。Youn等［23］發(fā)現(xiàn)，EGCG可以調(diào)節(jié)TLR下游MyD88和TRIF依賴的信號途徑，進(jìn)而抑制隨后的炎癥靶基因表達(dá)。EGCG還可以通過層粘連蛋白受體分別抑制TLR2與TLR4信號途徑，如EGCG通過其受體抑制肽聚糖（PGN）誘導(dǎo)的TLR2信號途徑，進(jìn)而抑制PGN誘導(dǎo)的促炎癥介紹因子的產(chǎn)生與MAPK的激活；EGCG通過層粘連蛋白受體抑制TLR4信號，從而抑制LPS誘導(dǎo)的下游信號的激活等［24－25］。

3.3 高遷移率族蛋白1（HMBG1） HMBG1在受損細(xì)胞中分泌釋放，激活多種免疫細(xì)胞發(fā)揮系列炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是感染與創(chuàng)傷誘發(fā)炎癥的有效靶點(diǎn)。在內(nèi)毒素刺激的巨噬細(xì)胞中，EGCG可以有效刺激細(xì)胞自噬效應(yīng)，降低細(xì)胞質(zhì)HMGB1表達(dá)水平。致死劑量LPS作用后，EGCG能夠阻斷HMGB1釋放，緩解LPS誘發(fā)的內(nèi)毒素血癥，降低了死亡率。其可能機(jī)制為，降低了致死性膿毒血癥中HMGB1等促炎因子全身積累，預(yù)防了內(nèi)源性HMGB1在巨噬細(xì)胞表面的聚集，從而抑制HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。因此，EGCG對HMGB1的抑制作用可能在保護(hù)致死性內(nèi)毒素血癥和膿毒癥中發(fā)揮了重要作用。

3.4 其他機(jī)制 GTP還可以通過多種途徑發(fā)揮抗炎活性，通過直接結(jié)合促炎化學(xué)增活素，限制其生物活性，抑制炎癥細(xì)胞募集；抑制組胺產(chǎn)生酶與組氨酸脫羧酶，作用于組胺產(chǎn)生細(xì)胞，改變其生物效應(yīng)；降低單核細(xì)胞MCP－1表達(dá)水平，抑制整合素β1的激活；抑制中性白細(xì)胞彈性蛋白酶，抑制激活的中性白細(xì)胞凋亡，抑制趨化因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化等作用，從而發(fā)揮其抗炎生物學(xué)效應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，GTP在抑制炎癥發(fā)生或減輕炎癥程度中具有重要生物學(xué)活性與藥理學(xué)價(jià)值。GTP通過多種分子信號途徑減少細(xì)胞因子生成、降低促炎因素，進(jìn)而在機(jī)體中多個(gè)重要器官組織中發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。對GTP及其主要生物活性成分EGCG的進(jìn)一步研究將有助于全面了解GTP的抗炎功能，將對炎癥中的機(jī)體保護(hù)效應(yīng)具有重要意義。

［1］Mulvihill EE，Huff MW.Antiatherogenic properties of flavonoids：implications for cardiovascular health［J］.Can J Cardiol，2010，26Suppl A：17A－21A.

［2］Yang H，Landis－Piwowar KH，Chan T，et al.Green tea polyphenols as proteasome inhibitors：implication in chemoprevention［J］.Curr Cancer Drug Targets，2011，11（3）：296－306.

［3］Shapiro H，Lev S，Cohen J，et al.Polyphenols in the prevention and treatment of sepsis syndromes：rationale and pre－clinical evidence［J］.Nutrition，2009，25（10）：981－997.

［4］Relja B，T?ttel E，Breig L，et al.Effects of green tea catechins on the pro－inflammatory response after haemorrhage／resuscitation in rats［J］.Br J Nutr，2011，4：1－7.

［5］Di Paola R，Mazzon E，MuiàC，et al.Green tea polyphenol extract attenuates zymosan－induced non－septic shock in mice［J］.Shock，2006，26（4）：402－409.

［6］申羽佳，李衛(wèi)國，張惠，等.綠茶多酚對小鼠皮膚傷口愈合時(shí)白介素－1表達(dá)的影響［J］.分子細(xì)胞生物學(xué)報(bào)，2009，42（3）：179－185.

［7］Ramesh E，Geraldine P，Thomas PA.Regulatory effect of epigallocatechin gallate on the expression of C－reactive protein and other inflammatory markers in an experimental model of atherosclerosis［J］.Chem Biol Interact，2010，183（1）：125－132.

［8］Shen CL，Samathanam C，Tatum OL，et al.Green tea polyphenols avert chronic inflammation－induced myocardial fibrosis of female rats［J］.Inflamm Res，2011，60（7）：665－672.

［9］Qin B，Polansky MM，Harry D，et al.Green tea polyphenols improve cardiac muscle mRNA and protein levels of signal pathways related to insulin and lipid metabolism and inflammation in insulin－resistant rats［J］.Mol Nutr Food Res，2010，54Suppl 1：S14－S23.

［10］Suzuki J，Isobe M，Morishita R，et al.Tea polyphenols regulate key mediators on inflammatory cardiovascular diseases［J］.Mediators Inflamm，2009，2009：494928.

［11］Kim M，Murakami A，Miyamoto S，et al.The modifying effects of green tea polyphenols on acute colitis and inflammation－associated colon carcinogenesis in male ICR mice［J］.Biofactors，2010，36（1）：43－51.

［12］Sergent T，Piront N，Meurice J，et al.Anti－inflammatory effects of dietary phenolic compounds in an in vitro model of inflamed human intestinal epithelium［J］.Chem Biol Interact，2010，188（3）：659－667.

［13］Wessner B，Strasser EM，Koitz N，et al.Green tea polyphenol administration partly ameliorates chemotherapyinduced side effects in the small intestine of mice［J］.J Nutr，2007，137（3）：634－640.

［14］Singh R，Akhtar N，Haqqi TM.Green tea polyphenol epigallocatechin－3－gallate：inflammation and arthritis［J］.Life Sci，2010，86（25／26）：907－918.

［15］Shen CL，Yeh JK，Samathanam C，et al.Protective actions of green tea polyphenols and alfacalcidol on bone microstructure in female rats with chronic inflammation［J］.J Nutr Biochem，2011，22（7）：673－680.

［16］Yun HJ，Yoo WH，Han MK，et al.Epigallocatechin－3－gal－late suppresses TNF－alpha－induced production of MMP－1and－3in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts［J］.Rheumatol Int，2008，29（1）：23－29.

［17］Bae HB，Li M，Kim JP，et al.The effect of epigallocatechin gallate on lipopolysaccharide－induced acute lung injury in a murine model［J］.Inflammation，2010，33（2）：82－91.

［18］Kim IB，Kim DY，Lee SJ，et al.Inhibition of IL－8production by green tea polyphenols in human nasal fibroblasts and A549epithelial cells［J］.Biol Pharm Bull，2006，29（6）：1120－1125.

［19］Tsai PY，Ka SM，Chang JM，et al.Epigallocatechin－3－gallate prevents lupus nephritis development in mice via enhancing the Nrf2antioxidant pathway and inhibiting NLRP3inflammasome activation［J］.Free Radic Biol Med，2011，51（3）：744－754.

［20］Ichikawa D，Matsui A，Imai M，et al.Effect of various catechins on the IL－12p40production by murine peritoneal macrophages and a macrophage cell line，J774.1［J］.Biol Pharm Bull，2004，27（9）：1353－1358.

［21］Singh R，Ahmed S，Islam N，et al.Epigallocatechin－3－gallate inhibits interleukin－1beta－induced expression of nitric oxide synthase and production of nitric oxide in human chondrocytes：suppression of nuclear factor kappaB acti－vation by degradation of the inhibitor of nuclear factor kappaB［J］.Arthritis Rheum，2002，46（8）：2079－2086.

［22］Lee AS，Jung YJ，Kim DH，et al.Epigallocatechin－3－O－gallate decreases tumor necrosis factor－alpha－induced fractalkine expression in endothelial cells by suppressing NF－kappaB［J］.Cell Physiol Biochem，2009，24（5／6）：503－510.

［23］Youn HS，Lee JY，Saitoh SI，et al.Suppression of MyD88－and TRIF－dependent signaling pathways of toll－like receptor by（－ ）－epigallocatechin－3－gallate，apolyphenol component of green tea［J］.Biochem Pharmacol，2006，72（7）：850－859.

［24］Byun EH，Omura T，Yamada K，et al.Green tea polyphenol epigallocatechin－3－gallate inhibits TLR2signaling induced by peptidoglycan through the polyphenol sensing molecule 67－kDa laminin receptor［J］.FEBS Lett，2011，585（5）：814－820.

［25］Hong Byun E，F(xiàn)ujimura Y，Yamada K，et al.TLR4signaling inhibitory pathway induced by green tea polyphenol epigallocatechin－3－gallate through 67－kDa laminin receptor［J］.J Immunol，2010，185（1）：33－45.

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.034

A

1671－8348（2012）35－3766－03

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目（2012CB518102）；全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS11J038）；創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（SKLZZ201005）。 △

，Tel：（023）68757668；E－mail：yangjianac＠163.com。

2012－06－09

2012－08－22）

·綜 述·