貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療CHD－PAH的治療觀察

王 寒，趙根尚，申紅亞，張正升，楊繼濤，何 攀

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管外科，河南鄭州450014）

貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療CHD－PAH的治療觀察

王 寒，趙根尚△，申紅亞，張正升，楊繼濤，何 攀

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管外科，河南鄭州450014）

目的聯(lián)合口服西地那非和貝前列素鈉治療先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓（CHD－PAH）進行臨床觀察。方法總計共21例CHD－PAH患者，服藥后1h和2h后分別檢測心率、血壓，查動脈血氣分析。服藥3個月及6個月分別復(fù)查多普勒心臟彩超及四肢末梢氧飽和度（SpO2）。結(jié)果服藥1h與基礎(chǔ)值的SpO2、血氧分壓（PO2）、pH值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。服藥2h與基礎(chǔ)值的SpO2、PO2、PO2值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。心率及SpO2值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療CHD－PAH近期效果顯著，長期聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)提高手術(shù)或者封堵術(shù)概率，同時聯(lián)合用藥短期對血糖、血紅蛋白、紅細胞壓積、血壓等無影響。

高血壓，肺性；先天性心臟??；西地那非；貝前列素鈉；聯(lián)合治療。

先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓（CHD－PAH）是肺動脈高壓分類中的一大類疾病。西地那非為選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。貝前列素鈉片（beraprost sodium），世界上第一個能夠口服的前列環(huán)素（PGI2）衍生物制劑。本臨床觀察通過聯(lián)合口服西地那非和貝前列素鈉治療先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓，也取得一定的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2011年12月本院住院患者21例，其中男9例，女12例；年齡8～46歲；其中房間隔缺損（ASD）5例，室間隔缺損（VSD）13例，動脈導(dǎo)管未閉（PDA）3例。其中所有患者均為雙向分流，以左向右分流為主的6例，以右向左分流為主的15例。納入標準：患者臨床癥狀13例提示不同程度的口唇發(fā)紺，呼吸困難和杵狀指。彩超均提示雙向分流，三尖瓣反流流速均大于2.8m／s，估測肺動脈高壓均大于70mm Hg。右心導(dǎo)管檢查均排除復(fù)雜心臟畸形，不合并右室流出道狹窄。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 所有患者入院確診后給予持續(xù)面罩吸氧氣2～3L／min，第2天給予西地那非25mg，3次／天，貝前列素鈉片，每次20～40μg，2～3次／天，連續(xù)服用至出院。住院期間，所有患者均未使用鈣離子拮抗藥、硝酸酯類等擴血管藥。出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服藥。

1.2.2 觀察指標 入院后檢查心臟多普勒超聲心動圖，記錄三尖瓣反流流速，雙向分流流速，包括左向右流速和右向左流速，估算肺動脈收縮壓（sPAP）。安靜、吸氧、平躺體位狀態(tài)下，同時服藥后1h和2h后分別檢測心率，血壓，查動脈血氣分析，包括pH值、二氧化碳分壓（PCO2）、血氧分壓（PO2）、血氧飽和度（SpO2）、紅細胞壓積（HCT）、血紅蛋白（Hb）、血糖（Glu）、經(jīng)皮測四肢末梢氧飽和度（SpO2）?；颊呖诜幬?個月及6個月后分別復(fù)查多普勒心臟彩超及四肢末梢氧飽和度。同時記錄用藥期間的不良反應(yīng)和心血管不良事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0版軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示。治療前后用配對t檢驗進行分析。檢驗水準取α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 服藥后效果比較 服藥1h與基礎(chǔ)值的SpO2、PO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），pH值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。服藥2h與基礎(chǔ)值的SpO2、PO2、有差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），PO2值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。服藥2h與服藥1h的心率及SpO2值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。服藥3個月（n＝19）和6個月（n＝15）分別與基礎(chǔ)值的相比較，三尖瓣反流流速、左向右流速、右向左分流流速估測肺動脈壓力差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。服藥6個月與基礎(chǔ)值的相比較，右室前壁厚度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。服藥3個月與基礎(chǔ)值的心功能分級比較，13例無變化，6例心功能惡化一級。服藥6個月與基礎(chǔ)值的心功能比較，11例無變化，4例心功能惡化一級。經(jīng)皮四肢末梢氧飽和度的比較結(jié)果，服藥3個月及6個月與基礎(chǔ)值的相比較，亦均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.224、0.465）。

2.2 藥物不良反應(yīng)比較 所有患者入院期間，不良反應(yīng)有頭痛伴面部潮紅2例，惡心2例，嘔吐1例，心悸2例。所有不良反應(yīng)均未予特殊處理，耐受長期用藥。住院期間均無死亡，肺動脈高壓危象等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

CHD－PAH是一種惡性的肺血管疾病。西地那非是5型磷酸二酯酶（PDE－5）的抑制劑，可以促進內(nèi)源性一氧化氮的生成，擴張肺血管，具有降低肺動脈壓力的作用［1］。臨床上也證實西地那非具有逆轉(zhuǎn)右室重塑的功效、從而達到改善心功能、降低肺血管阻力和肺動脈壓、提高生活質(zhì)量的作用［2］。

肺動脈高壓的患者體循環(huán)血壓偏低，理想的肺血管擴張劑不應(yīng)降低體循環(huán)收縮壓或者輕微降低體循環(huán)收縮壓。西地那非對體循環(huán)血壓的影響各家報道不一。Leuchte等［3］和 Michelakis等［4］對原發(fā)性肺動脈高壓的患者口服西地那非后測定急性血流動力學(xué)的反應(yīng)，均得出西地那非能降低肺動脈壓而不降低體循環(huán)收縮壓。但是Ghofrani等［5］的結(jié)論不同，患者服用西地那非12個月，肺動脈壓降低的同時體循環(huán)平均動脈壓也由原來的92.8mm Hg下降至80.6mm Hg。本臨床觀察中未發(fā)現(xiàn)西地那非和貝前列素鈉對血壓有影響。

PGI2是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生環(huán)氧化酶和前列環(huán)素合酶（PGIs）。Oyamada等［6］報道了1例動脈導(dǎo)管未閉患者合并嚴重肺動脈高壓，被認為不適合封堵，從而選擇使用藥物治療，長期口服貝前列素鈉，

降低了肺動脈高壓，后來成功接受封堵治療。

Fukazawa等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，貝前列素鈉不參與藥物相互作用介導(dǎo)的P450結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，因此理論上不與西地那非競爭P450的受體，與西地那非合用可以增加治療效果。國內(nèi)梁新亮等［8］研究得出結(jié)論，西地那非聯(lián)合貝前列素鈉治療CHDPAH較單獨用藥更有效，而且更加安全。但是不是所有的研究都證實西地那非聯(lián)合貝前列素鈉治療肺動脈高壓都是有效果的。Kim等［9］的研究表明，對進行心臟瓣膜手術(shù)的患者，術(shù)前口服西地那非和貝前列素治療導(dǎo)致的肺的選擇性降低，也并沒有提供任何額外的肺血管擴張或良好的圍手術(shù)期血流動力學(xué)。

本臨床觀察顯示，同時口服西地那非與貝前列素鈉治療CHD－PAH 的療效，短期效果佳（PO2，四肢SpO2，PCO2），但遠期療效不佳（彩超估測肺動脈壓力未變化）。沒有達到Oyamada等［6］臨床逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓，行手術(shù)或者封堵的治療效果。同時本臨床觀察中發(fā)現(xiàn)口服貝前列素鈉和西地那非對于Glu、Hb、HCT、血壓并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

通過本臨床觀察，貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療重度肺動脈高壓近期效果顯著，長期聯(lián)合并未提高手術(shù)或者封堵概率。同時聯(lián)合應(yīng)用對Glu、Hb、HCT、血壓等無影響。

［1］Carroll WD，Dhillon R.Sildenafil as a treatment for pulmonary hypertension［J］.Arch Dis Child，2003，88（9）：827－828.

［2］Sastry BK，Narasimhan C，Reddy NK，et al.Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension：a randomized，placebo－controlled，double－blind，crossover study［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43（7）：1149－1153.

［3］Leuchte HH，Schwaiblmair M，Baumgartner RA，et al.Hemodynamic response to sildenafil，nitric oxide，and iloprost in primary pulmonary hypertension ［J］.Chest，2004，125（2）：580－586.

［4］Michelakis E，Tymchak W，Lien D，et al.Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension：comparison with inhaled nitric oxide ［J］.Circulation，2002，105（20）：2398－2403.

［5］Ghofrani HA，Rose F，Schermuly RT，et al.Oral sildenafil as long－term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2003，42（1）：158－164.

［6］Oyamada J，Toyono M，Shimada S，et al.Long－term administration of beraprost sodium for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease［J］.Int Med，2009，48（17）：1531－1534.

［7］Fukazawa T，Yajima K，Miyamoto Y.Evaluation of drugdrug interaction potential of beraprost sodium mediated by P450in vitro［J］.Yakugaku Zasshi，2008，128（10）：1459－1465.

［8］梁新亮，盧厚新，劉煜昊，等.西地那非聯(lián)合貝前列素治療先天性心臟病并肺動脈高壓的療效觀察［J］.中國藥房，2011，22（34）：3213－3215.

［9］Kim SY，Shim JK，Shim YH，et al.Sildenafil and beraprost combination therapy in patients with pulmonary hypertension undergoing valvular heart surgery［J］.J Heart Valve Dis，2010，19（3）：333－340.

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.027

B

1671－8348（2012）35－3753－02

△

，Tel：13803898684；E－mail：zhaogsdoctor＠hotmail.com。

2012－04－09

2012－05－20）

·經(jīng)驗交流·