動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清NSE水平變化的臨床意義

呂國偉 綜述，朱 繼，籍新潮，萬偉峰 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清NSE水平變化的臨床意義

呂國偉 綜述，朱 繼△，籍新潮，萬偉峰 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

神經(jīng)元特異性烯醇化酶；蛛網(wǎng)膜下腔出血；遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙；血管痙攣，顱內(nèi)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是腦部出血性疾病中除高血壓性腦出血以外中、老年人發(fā)病率及病死率最高的急性出血性腦血管綜合征，約50%以上的患者在發(fā)病后24h內(nèi)死亡，在幸存下來的患者中仍有一半以上會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙（delayed ischemic neurological deficit，DIND），最終死亡或殘疾。DIND是指SAH發(fā)生3d以后所出現(xiàn)的具有臨床表現(xiàn)的缺血性神經(jīng)癥狀，它是除早期腦損傷及再出血外導(dǎo)致SAH患者致殘、致死的最主要原因之一［1］，是決定SAH患者病情及預(yù)后的重要因素。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）作為一種反映腦損傷的量化指標(biāo)，其敏感性和特異性都很高，尤其在判斷SAH患者病情變化及預(yù)后方面均有較高的可靠性［2］。動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)生后，監(jiān)測SAH患者血清中NSE水平的動(dòng)態(tài)變化，可以較準(zhǔn)確地預(yù)測DIND的發(fā)生，判斷病情的發(fā)展變化及預(yù)后情況。

1 NSE概述

NSE是烯醇化酶的一種同工酶，該酶主要參與糖的無氧酵解，是糖酵解中的關(guān)鍵酶。烯醇化酶是由α、β、γ3種亞基兩兩結(jié)合組成的二聚體，其同工酶分別是αα、ββ、γγ、αβ和αγ5種。其中γ亞基主要存在于神經(jīng)組織中，由γγ和αγ二聚體組成的同工酶則特異性地分布于神經(jīng)元和少數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，所以被命名為神經(jīng)元特異性烯醇化酶［3］。NSE是一種可溶性酸性蛋白酶，其核苷酸序列長度為2 423bp，相對分子質(zhì)量約78×103，半衰期大于20h。人類的NSE二聚體是由一個(gè)呈開放式、另一個(gè)呈閉合式構(gòu)象的亞基組成的不對稱的復(fù)合物，所以不同亞基之間與配體結(jié)合后表現(xiàn)為負(fù)協(xié)同效應(yīng)［4］，這可能與該酶對神經(jīng)元細(xì)胞的能量代謝及神經(jīng)營養(yǎng)作用有關(guān)。

正常情況下NSE特異性地分布于神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿中，血液及腦脊液中含量甚微，約15ng／mL，而當(dāng)腦損傷、缺血、水腫等腦神經(jīng)元細(xì)胞受到破壞時(shí)，NSE可通過不完整的細(xì)胞膜釋放到腦脊液中，隨后又通過血腦屏障進(jìn)入血液中，隨血液循環(huán)于人體外周血管內(nèi)［5］。但是，目前有關(guān)NSE通過血－腦屏障的具體機(jī)制尚不清楚。NSE最早用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤［6］，如小細(xì)胞肺癌［7］、膀胱癌等［8］，是較特異的血清標(biāo)志物。Grubb等［9］研究發(fā)現(xiàn)，NSE還可用來評(píng)估和預(yù)測心臟卒中后復(fù)蘇患者記憶、認(rèn)知功能障礙等中樞神經(jīng)功能損害表現(xiàn)，并可以精確評(píng)估其預(yù)后的存活率。隨著對NSE的進(jìn)一步研究，近年來NSE越來越多地被用來判斷腦血管意外、神經(jīng)性腦病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況，如腦梗死［10］、腦出血及腦外傷［11］、Alzheimer′s病等［12］。Kacira等［13］研究還發(fā)現(xiàn)，在顱內(nèi)動(dòng)脈性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦脊液和血清中，NSE的濃度隨病情的變化而變化，并與患者的腦功能損害和預(yù)后密切相關(guān)。

2 SAH后NSE在腦脊液和血液中的動(dòng)態(tài)變化及影響因素

一般認(rèn)為，腦損傷的理想標(biāo)志物不但要有較高的特異性和敏感性，而且不受年齡、性別的影響，在腦損傷后立即出現(xiàn)，并隨病情的變化而變化。NSE在腦脊液及血清中的濃度不受年齡、性別的影響，且隨病情的變化而變化，是較理想的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷標(biāo)志物。NSE來源于神經(jīng)元細(xì)胞及一些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，具有較高的特異性，所以在排除小細(xì)胞肺癌等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其他顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)病變后，NSE可直接反映SAH后腦細(xì)胞受損情況，預(yù)測患者病情變化及預(yù)后。SAH發(fā)生后，隨著腦血管痙攣、腦缺血、腦水腫、腦積水等繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，NSE迅速從受損的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)迅速釋放到腦脊液中，在出血后24h內(nèi)形成高峰，然后進(jìn)行性下降，在SAH后3～4d再次形成高峰，其峰值略低于出血后24h內(nèi)峰值，以后便隨病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性變化［14］，其第2次峰值可能與繼發(fā)性腦損傷有關(guān)。NSE幾乎不能通過血腦屏障，SAH發(fā)生后隨著腦水腫、腦血管痙攣、腦缺血等的發(fā)生，NSE才能從受損的血腦屏障、蛛網(wǎng)膜顆粒或腦室內(nèi)的脈絡(luò)叢進(jìn)入到血液循環(huán)中來，所以SAH后血清中NSE形成第一次峰值的時(shí)間要比腦脊液中的延遲2～3d。血清中的NSE水平一般在SAH后的第5日達(dá)到高峰，以后隨著患者病情的變化而變化［2］。SAH后原發(fā)性或繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生使血腦屏障受到破壞，NSE是通過受損的血腦屏障進(jìn)入到血液循環(huán)中來的，所以腦損傷的嚴(yán)重程度、血腦屏障的破壞程度及出血的部位等都影響著血液中NSE濃度的變化及其在血清中出現(xiàn)的時(shí)間，這就不難解釋為什么SAH后血液中NSE峰值的出現(xiàn)時(shí)間總落后于腦脊液中NSE的峰值時(shí)間［5］。目前研究已經(jīng)證明，NSE的升高與SAH患者的年齡、性別、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤體積的大小、方向均無關(guān)；與出血后形成的顱內(nèi)血腫的大小、腦血管痙攣程度及Hunt－Hess分級(jí)有關(guān)；血腫最大直徑為5cm以上的，腦血管痙攣越嚴(yán)重的，Hunt－Hess分級(jí)在Ⅲ級(jí)以上的血清中NSE的濃度越高，患者的病情越重，預(yù)后也越差。

3 SAH后測定NSE在血液中動(dòng)態(tài)變化的臨床意義

3.1 NSE與SAH后腦損傷及預(yù)后的關(guān)系 目前，檢測NSE濃度的標(biāo)本一般來自腦脊液或者血液。當(dāng)SAH發(fā)生后，NSE迅速釋放到腦脊液中，然后通過血腦屏障進(jìn)入到血液循環(huán)中來，所以在血清中檢測到的NSE的峰值總是落后于腦脊液中的，但NSE在血液與腦脊液中的變化趨勢是相同的［13］。檢測腦脊液中NSE的濃度容易受引流方式、引流量的影響［15］，也容易導(dǎo)致顱內(nèi)感染、顱內(nèi)壓變化致腦損傷等風(fēng)險(xiǎn)，而檢測血液中NSE的水平可以避免以上風(fēng)險(xiǎn)且獲取較易［16］，所以現(xiàn)在更多的標(biāo)本來自于血液。最新研究發(fā)現(xiàn)，SAH后，隨著病情的變化及繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，NSE的動(dòng)態(tài)變化與 WFNS分級(jí)、GOS評(píng)分、CT－Fisher分級(jí)等密切相關(guān)［2］。Oertel等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SAH發(fā)生后的3d內(nèi)（急性腦損傷期），WFNS分級(jí)在3級(jí)以下的患者血清中NSE水平正常、中等量升高、大量升高所占比例分別是82%、8%和10%，而WFNS分級(jí)在3級(jí)以上的患者血清中NSE水平均顯著升高，并隨著病情的變化而變化，與預(yù)后呈負(fù)增長，其價(jià)值高于其他血清學(xué)神經(jīng)標(biāo)志物。Mehta［18］對SAH后1d（20h以內(nèi)）及3、5d血清標(biāo)志物的研究認(rèn)為，NSE的半衰期較長，因此容易與繼發(fā)性腦損傷重疊在一起，這樣在SAH后3、5d的觀察中不能有效區(qū)別原發(fā)傷與繼發(fā)傷，所以有學(xué)者希望用半衰期短的S－100B來替代NSE預(yù)測SAH患者的預(yù)后。但S－100B來自于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和Schwann細(xì)胞，其特異性不如NSE，不能直接反映神經(jīng)元細(xì)胞受損情況，而NSE則主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞中，是直接評(píng)估腦功能細(xì)胞損害的特異性標(biāo)志物，敏感性較高；因此，Mehta［18］研究得出，測定SAH后1d內(nèi)NSE的血清水平能避免與繼發(fā)性腦損傷后NSE水平的重疊，可以準(zhǔn)確地預(yù)測SAH發(fā)生3個(gè)月后的GOS評(píng)分。但是，值得提出的是以上研究缺乏SAH發(fā)生5d之后NSE的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及更大樣本量的納入。Moritz等［2］對在ICU中治療的自發(fā)性SAH患者的預(yù)后及腦梗死、腦血管痙攣、顱內(nèi)高壓的發(fā)生與NSE動(dòng)態(tài)變化的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：在SAH發(fā)生后的24h內(nèi)，腦脊液及血清中的NSE水平一過性升高，以后逐漸下降不再升高者預(yù)后良好，很少伴有腦梗死、遲發(fā)性腦血管痙攣、腦缺血等的發(fā)生；在SAH發(fā)生后5～7d內(nèi)，NSE水平再次升高者往往預(yù)后不佳，伴有腦梗死、顱內(nèi)高壓等的發(fā)生；在SAH發(fā)生7、14d以后NSE水平顯著升高并呈持續(xù)性、漸進(jìn)性增長的提示預(yù)后極差，其增長程度與GOS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。此研究也發(fā)現(xiàn)，腦脊液中NSE的變化較血清中NSE的變化更有說服力，這與Kaneda等［14］發(fā)現(xiàn)的腦脊液與血清中NSE的變化趨勢一致這一觀點(diǎn)有時(shí)間上的差異，其原因可能是受血腦屏障的影響。SAH后血清中NSE水平的一過性增高為出血后急性腦血管痙攣導(dǎo)致一過性腦損傷可能性大，其增高的程度則可以判斷發(fā)病3個(gè)月后患者的預(yù)后情況；SAH發(fā)生后血清中NSE持續(xù)性增高或發(fā)病5、7d后再次升高并持續(xù)遞增的則提示遲發(fā)性缺血性腦損傷的發(fā)生，預(yù)后一般較差。動(dòng)態(tài)監(jiān)測SAH患者血清NSE水平的變化能準(zhǔn)確地監(jiān)測SAH患者病情變化，預(yù)測DIND發(fā)生，對SAH后腦損傷患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷具有較高的臨床價(jià)值。

3.2 NSE與SAH后DIND

3.2.1 SAH與DIND SAH后直接腦損傷以及腦血管痙攣所引起的DIND是導(dǎo)致SAH患者死亡或殘疾的主要原因之一［19］。SAH后腦血管痙攣有“兩期反應(yīng)”，即急性期腦血管痙攣和慢性期腦血管痙攣，后者在腦血管痙攣致腦損傷中起最主要作用。慢性期腦血管痙攣多開始于出血72h后，在第7～10日時(shí)達(dá)到高峰，可持續(xù)2～3周。SAH后4～12d內(nèi)經(jīng)腦血管造影發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣的發(fā)生率很高，但有時(shí)腦血管造影血管痙攣的范圍與臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不完全一致，只有出現(xiàn)臨床癥狀的腦血管痙攣才稱為DIND。Hunt－Hess分級(jí)越高的SAH患者，其腦血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)越大，其預(yù)后越差，但腦血管痙攣程度越重的SAH患者其Hunt－Hess分級(jí)不一定越高。Dankbaar等［20］用CTA（CT血管成像）及CTP（CT灌注）技術(shù)對37例SAH患者（包括有癥狀者和無癥狀者）SAH發(fā)生后14d內(nèi)腦血管痙攣程度、腦血管灌注壓進(jìn)行連續(xù)的測定發(fā)現(xiàn)，腦血管痙攣可以降低局部腦血管灌注壓，腦血管痙攣程度越嚴(yán)重的患者相對于無腦血管痙攣的患者更容易發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，但是此研究中幾乎一半的有嚴(yán)重腦血管痙攣的患者并未出現(xiàn)延遲性腦缺血，這就說明腦血管痙攣雖然可以使局部痙攣血管的腦灌注壓降低，但嚴(yán)重的腦血管痙攣并不是導(dǎo)致DIND的惟一因素。Bosche等［21］研究發(fā)現(xiàn)，SAH后早期人類大腦皮層電位反復(fù)去極化傳播可降低氧的利用率，是導(dǎo)致DIND發(fā)生的重要原因之一。因此DIND不是單一因素所致，它是由SAH后血腦屏障破壞［22］、低鈉血癥、繼發(fā)性腦血管痙攣、腦水腫、脫水、腦積水、顱內(nèi)高壓、低血壓和（或）心排量降低等多種因素造成的一種綜合征［23］。只有當(dāng)以上因素綜合作用導(dǎo)致腦血流量下降到引起腦缺血的臨界水平以下時(shí)，才形成DIND。

3.2.2 NSE對SAH后DIND的預(yù)測 目前，將NSE用于對SAH后DIND的預(yù)測的相關(guān)研究并不多，原因是關(guān)于血清NSE是否可作為腦血管痙攣的預(yù)測因子這一問題觀點(diǎn)尚存在爭論。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，腦血管痙攣的嚴(yán)重程度是導(dǎo)致DIND及影響患者預(yù)后的主要因素。SAH后腦血管壁內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)皮素引起的腦血管痙攣是導(dǎo)致DIND的主要原因，使用內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以減少內(nèi)皮素－1的釋放，緩解遲發(fā)性腦血管痙攣的發(fā)生，但目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床治療依據(jù)。Moritz等［2］觀察了55例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)病后8d內(nèi)血清中NSE的動(dòng)態(tài)變化認(rèn)為，血清中NSE的變化與腦血管痙攣的關(guān)系不明確，但卻與SAH后病情的變化及預(yù)后密切相關(guān)。最新研究表明［24］，NSE作為腦損傷的特異性標(biāo)志物可早期判斷aSAH后DIND的發(fā)生，評(píng)估臨床治療措施的效果，對指導(dǎo)aSAH患者的治療有重要的臨床意義。值得指出的是，雖然腦血管痙攣是DIND發(fā)生的重要因素之一，但并不是惟一因素。SAH后早期腦損傷在整個(gè)DIND發(fā)病過程中起重要作用，是除腦血管痙攣外影響SAH患者預(yù)后的重要因素，DIND是SAH發(fā)生后多種因素作用的共同結(jié)果［25］。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測aSAH后血清中NSE水平的變化對DIND的預(yù)測及治療有重要的指導(dǎo)作用。

4 展 望

NSE是反映中樞神經(jīng)損傷較靈敏的特異性生化標(biāo)志物，檢測其在血清中的濃度能準(zhǔn)確地判斷腦損傷的嚴(yán)重程度，可以作為SAH后DIND發(fā)生及其預(yù)后的重要預(yù)測因子。NSE的半衰期較長，檢測時(shí)間較易捕捉，但卻容易將原發(fā)性腦損傷與繼發(fā)性腦損傷重疊在一起，不易區(qū)分。NSE是一種烯醇化酶，其在血清中的水平受保存時(shí)間及方法的影響，目前各個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)不同，而且大多數(shù)研究所選擇的樣本偏小等，致使關(guān)于NSE的研究沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各研究之間缺乏可比性，因此應(yīng)確立統(tǒng)一的研究標(biāo)準(zhǔn)。目前，在動(dòng)脈瘤性SAH后DIND的預(yù)測方面，NSE發(fā)揮著非常重要的作用，可以根據(jù)其在SAH后血清中的變化來綜合預(yù)測及指導(dǎo)緩解DIND的藥物的研究，有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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