新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷進(jìn)展

秦嘉麗 綜述，韋 紅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科 400014)

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一種嚴(yán)重的新生兒腸道炎性疾病。其多見于早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒，病死率高。在美國活產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率為0.1%～0.3%，其病死率為10.0%～50.0%[1]。有研究顯示國內(nèi)本病占新生兒住院病例4‰，Ⅲ期預(yù)后不良率達(dá)86.7%[2]，可能對(duì)患兒造成短腸綜合征、神經(jīng)發(fā)育損害等嚴(yán)重后遺癥。NEC病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，研究表明NEC的發(fā)生是新生兒尚不成熟的胃腸道對(duì)多種危險(xiǎn)因素所產(chǎn)生的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3-6]。

NEC臨床表現(xiàn)多樣，癥狀不特異。輕者可僅有腹脹、嘔吐、腸鳴音減弱等表現(xiàn)，重者可有腹脹加重、腹壁紅腫、腹腔積液、氣腹表現(xiàn)，也可有嗜睡、反應(yīng)差、體溫不穩(wěn)、休克、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated inravascular coagulation，DIC)等全身非特異性表現(xiàn)。僅憑其臨床表現(xiàn)不能作出NEC的診斷。

NEC診斷困難，目前臨床上診斷NEC多采用改良的貝爾NEC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]。該標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)臨床表與腹部平片相結(jié)合來判斷，存在一定局限性，如標(biāo)準(zhǔn)中NECⅠ期的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性；Ⅱ期診斷標(biāo)準(zhǔn)中具有特異性的X線片表現(xiàn)，如腸壁積氣、門靜脈積氣改變出現(xiàn)率低[8]。有些嚴(yán)重NEC需要外科治療的患兒影像學(xué)仍沒有腸壁積氣或門靜脈氣體的表現(xiàn)[9]。Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)是臟器穿孔的表現(xiàn)，而這可能與腸壞死無關(guān)，反而與自發(fā)性腸穿孔等其他疾病相關(guān)[10]。近年來人們提出一些新的影像學(xué)方法及生化指標(biāo)來協(xié)助診斷NEC，現(xiàn)就其做一綜述。

1 影像學(xué)方法

目前用NEC診斷的影像學(xué)方法主要有腹部X線片及超聲，其中腹部X線片最為重要，超聲檢查對(duì)于腹部平片改變不明顯的患兒有一定價(jià)值，但一般不單獨(dú)用于NEC診斷。

1.1腹部X線片 腹部X線片是診斷NEC最重要的影像學(xué)方法。其典型改變有腸壁間隔增寬、腸壁積氣、門靜脈積氣、氣腹等，但早期腹部X線片改變常不典型。此外當(dāng)懷疑NEC時(shí)，對(duì)是否存在腸壁積氣等改變放射科醫(yī)師往往存在爭議。于是有人就提出了用DAAS 10分量表來規(guī)范可疑NEC患兒腹部X線片的報(bào)道，可以提高其讀片結(jié)果一致性，并且其分值越高NEC可能性越大病情越重[8，11]。

1.2超聲 近年研究結(jié)果表明超聲檢查可以協(xié)助NEC的診斷。超聲檢查對(duì)門靜脈積氣的敏感度較X線片高，此外可描述腸壁的厚度、腹腔積液、腸壁血流灌注等情況。當(dāng)超聲檢查示腸壁變薄血流減少時(shí)常提示腸道的壞死，國外學(xué)者的研究表明彩超預(yù)測(cè)腸道壞死比臨床表現(xiàn)、腹部X線片檢查更準(zhǔn)確[12-13]。但腹脹患兒超聲檢查可能受到胃腸脹氣干擾，對(duì)超聲科醫(yī)師技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)要求較高。

1.3其他影像學(xué)方法 Rencken等[14]提出腸道應(yīng)用碘海醇等水溶性碘離子對(duì)比劑后，測(cè)定尿標(biāo)本中碘海醇密度值(CT值)，是診斷NEC的一種新的方法。其機(jī)制為NEC時(shí)，存在腸黏膜損傷，碘海醇可透過腸壁吸收入血，然后被腎臟分泌人尿中。CT值與尿中碘海醇的濃度呈高度線性相關(guān)。而在正常兒，因腸壁完整是不吸收的。但其檢查較復(fù)雜，臨床應(yīng)用仍存在較多問題，需進(jìn)一步研究。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

NEC的分期與預(yù)后密切相關(guān)，早期診斷NEC，準(zhǔn)確判斷病情和手術(shù)時(shí)機(jī)是提高治愈率減少病死率的關(guān)鍵所在。近年學(xué)者們發(fā)現(xiàn)在臨床懷疑NEC可能時(shí)，除了依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查外，結(jié)合一些敏感、特異的反應(yīng)炎癥、腸道損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于NEC早期診斷及病情監(jiān)測(cè)。

2.1血常規(guī) NEC患兒血常規(guī)早期可有白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、血小板計(jì)數(shù)減少等改變，但特異性較差。動(dòng)態(tài)觀察白細(xì)胞、血小板水平進(jìn)行性降低提示病情惡化[10]。文獻(xiàn)報(bào)道血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)預(yù)測(cè)腸壞死在剖腹手術(shù)發(fā)現(xiàn)有89%的準(zhǔn)確性[15]。有研究顯示NEC并發(fā)血小板減少發(fā)生率為69.23%，其中Ⅱ期及以上NEC組血小板水平[(58.36±18.47)×109/L]明顯低于Ⅰ期NEC組[(132.67±26.73)×109/L][16]。Srinivasiois等[17]和Parikh等[18]研究也顯示血小板顯著降低常提示病情進(jìn)展。

2.2C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP有助于與麻痹性腸梗阻或腸道良性積氣相鑒別。Pourcyrous等[19]研究顯示NECⅡ～Ⅲ期患兒血漿CRP水平明顯升高。對(duì)于已開始接受治療的NEC患兒CRP水平仍持續(xù)升高提示疾病的發(fā)展或有并發(fā)癥的出現(xiàn)，常常需要外科治療[17-18]。但CRP特異性不高，如嚴(yán)重膿毒敗血癥時(shí)也可升高，不能準(zhǔn)確反映腸道病變。2.3血小板活化因子(platelet activating factor，PAF) PAF是血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等產(chǎn)生的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，是炎癥反應(yīng)啟動(dòng)與放大過程的重要遞質(zhì)。Ewer等[20]將PAF用于新生豬仔，產(chǎn)生了腸系膜上動(dòng)脈血流減少、腸道缺血壞死等類似于NEC晚期病變的動(dòng)物模型。而對(duì)于用低氧和內(nèi)毒素制作的NEC模型，預(yù)防性的使用PAF拮抗劑可以減輕腸道損傷。這些實(shí)驗(yàn)說明PAF在NEC發(fā)病中有著重要作用。新生兒特別是早產(chǎn)兒由于富含PAF乙?；D(zhuǎn)移酶，能大量合成PAF。研究表明，PAF可以通過活化腸道上皮細(xì)胞使磷脂酶A、內(nèi)皮素-1合成增加，并可以上調(diào)bax的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而損傷腸上皮細(xì)胞、破壞細(xì)胞間連接而引起細(xì)菌移位[3]。此外，血小板活化因子可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生TLR4，激活NF-kB而促發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)[21-22]。Soliman等[23]通過對(duì)NEC高?；純篜AF水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)及影響學(xué)改變前已經(jīng)有PAF水平的升高，且病情越重水平越高。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒NEC時(shí)PAF濃度顯著高于早產(chǎn)兒血中PAF濃度[ 24]。但PAF同樣存在特異性較差的問題，在其他疾病如在新生兒重癥感染、缺氧、缺血性腦病等時(shí)也會(huì)出現(xiàn)PAF水平的升高[25]。其臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)一步研究。

3 腸道損傷指標(biāo)

3.1腸型脂肪酸結(jié)合蛋白 相關(guān)研究提示NEC發(fā)生、發(fā)展與腸道缺氧、缺血[2]、腸道發(fā)育不成熟[3]、微生物在腸道內(nèi)異常繁殖[4]、腸黏膜的高免疫反應(yīng)等相關(guān)[5]，腸道受傷為其共同的病理改變，因此能反映腸道受損指標(biāo)對(duì)于NEC的診斷更為特異。腸脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)是一種分子量較小的可溶性蛋白，存在于胃腸道黏膜細(xì)胞中，主要分布在小腸黏膜絨毛頂端細(xì)胞中。I-FABP在小腸缺血早期，僅有黏膜受累時(shí)，即可因細(xì)胞通透性增加而早期釋放入血，最終從尿液排出體外。血或尿中I-FABP水平測(cè)定有助于判斷腸道缺血及黏膜損傷[26]。Thuijls等[27]研究發(fā)現(xiàn)重癥NEC嬰兒在早期血I-FABP升高明顯,當(dāng)臨床出現(xiàn)輕度腹脹、大便隱血陽性等癥狀懷疑NEC時(shí)，血、尿I-FABP水平在發(fā)展成為重癥NEC的患兒會(huì)明顯高于診斷為其他疾病和病情穩(wěn)定在NECⅠ期或Ⅱ期的患兒。為了進(jìn)一步排除尿液收集及檢測(cè)過程對(duì)尿I-FABP結(jié)果的干擾，用尿Cr值進(jìn)行校正，測(cè)得腸道廣泛受損的NEC患兒尿I-FABP:Cr值明顯高于局部受損者。推測(cè)尿I-FABP:Cr值和腸道病變范圍與病變部位有關(guān)，值越高，提示受損范圍越大，病情越重[28]。研究發(fā)現(xiàn)同屬脂肪酸結(jié)合蛋白家族的L-FABP，在腸道黏膜損傷中敏感性較I-FABP的高[29]。Young等[30]和Evennett等[31]研究表明L-FABP在NEC的診斷、病情判斷及預(yù)測(cè)中有較大潛在價(jià)值，但其用于臨床仍需要大樣本的進(jìn)一步研究建立診斷值等。

3.2糞鈣衛(wèi)蛋白 糞鈣衛(wèi)蛋白是一種急性炎癥標(biāo)物，來源于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，從糞便中測(cè)定其含量能反映腸道炎癥活動(dòng)情況，是一種良好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。胃腸道存在炎癥或損傷時(shí)糞鈣衛(wèi)蛋白較其他系統(tǒng)炎癥時(shí)高，NEC早產(chǎn)兒糞鈣衛(wèi)蛋白較其他早產(chǎn)兒高[(288.4±49.1)mg/Lvs(98.0±60.6)mg/L,P=0.000 6][32-33]。Thuils等[27]通過對(duì)35例臨床懷疑為NEC的患兒糞便中鈣衛(wèi)蛋白的檢測(cè)(其中14例確診前未排便故未能檢測(cè))，發(fā)現(xiàn)最終確診為NEC的患兒其水平顯著高于其他疾病的患兒?？梢娂S鈣衛(wèi)蛋白可能成為早期預(yù)測(cè)及評(píng)估NEC的標(biāo)志，但仍需要大量研究證據(jù)[31]。

3.3β-葡萄糖苷(cytosolic β-glucosidase，CBG) CBG主要分布于腸上皮細(xì)胞。NEC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腸道缺血早期，血清CBG濃度明顯升高[34]。國內(nèi)學(xué)者通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，血清CBG在NEC早期即出現(xiàn)增高，且與NEC程度有較好相關(guān)性，提出CBG可能成為NEC早期診斷的一個(gè)敏感指標(biāo)[35]。

4 結(jié) 語

NEC炎是新生兒時(shí)期嚴(yán)重威脅生命的消化系統(tǒng)急癥,是新生兒尤其是早產(chǎn)兒死亡的重要原因。本病起病隱匿，癥狀不特異，早期診斷困難。目前仍無一項(xiàng)確定的技術(shù)可以早期準(zhǔn)確判斷腸管缺血程度、炎癥活動(dòng)情況及存活狀態(tài)，但可以通過動(dòng)態(tài)觀察患者癥狀體征和特異的輔助檢查，及早綜合診斷和處理，預(yù)防嚴(yán)重后果的發(fā)生。尤其是近年研究的一些生化指標(biāo)具有快速、敏感、特異等優(yōu)勢(shì)，有很大價(jià)值，能否通過對(duì)這些綜合檢測(cè)數(shù)值來達(dá)到早期診斷預(yù)測(cè)，是進(jìn)一步研究方向。

[1]Christensen RD，Gordon PV，Besner GE.Can we cut the incidence of necrotizing enterocolitis in half——today[J].Fetal Pediatr Pathol，2010，29(4):185-198.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組.中國住院新生兒流行病學(xué)調(diào)查[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2009，11(1)：15-20.

[3]Claud EC.Neonatal necrotizing enterocolitis -Inflammation and intestinal immaturity[J].Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem，2009，8(3):248-259.

[4]Sharma R，Tepas JJ 3rd.Microecology，intestinal epithelial barrier and necrotizing enterocolitis[J].Pediatr Surg Int，2010，26(1):11-21.

[5]Nanthakumar N，Meng D，Goldstein AM，et al.The mechanism of excessive intestinal inflammation in necrotizing enterocolitis:an immature innate immune response[J].PLoS One，2011，6(3):e17776.

[6]Marion CH，Moss RL.Necrotizing enterocolitis[J].Annu Rev Med，2009，60:111-124.

[7]Walsh MC，Kliegman RM.Necrotizing enterocolitis:treatment based on staging criteria[J].Pediatr Clin North Am，1986，33(1):179-201.

[8]Coursey CA，Hollingsworth CL，Gaca AM，et al.Radiologists′ agreement when using a 10-point scale to report abdominal radiographic findings of necrotizing enterocolitis in neonates and infants[J].AJR Am J Roentgenol，2008，191(1):190-197.

[9]Najaf TA，Vachharajani NA，Warner BW，et al.Interval between clinical presentation of necrotizing enterocolitis and bowel perforation in neonates[J].Pediatr Surg Int，2010，26(6):607-609.

[10]Neu J，Walker WA.Necrotizing enterocolitis[J].N Engl J Med，2011，364(3):255-264.

[11]Coursey CA，Hollingsworth CL，Wriston C，et al.Radiographic predictors of disease severity in neonates and infants with necrotizing enterocolitis[J].AJR Am J Roentgenol，2009，193(5):1408-1413.

[12]Epelman M，Daneman A，Navarro OM，et al.Necrotizing enterocolitis:review of state-of-the-art imaging findings with pathologic correlation[J].Radiographics，2007，27(2):285-305.

[13]Faingold R，Daneman A，Tomlinson G，et al.Necrotizing enterocolitis:assessment of bowel viability with color doppler US[J].Radiology，2005，235(2):587-594.

[14]Rencken IO，Sola A，al-Ali F，et al.Necrotizing enterocolitis:diagnosis with CT examination of urine after enteral administration of iodinated water-soluble contrast material[J].Radiology，1997，205(1):87-90.

[15]Ververidis M，Kiely EM，Spitz L，et al.The clinical significance of thrombocytopenia in neonates with necrotizing enterocolitis[J].J Pediatr Surg，2001，36(5):799-803.

[16]焦建成，余加林.血小板計(jì)數(shù)與新生兒敗血癥預(yù)后關(guān)系分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(15)：1970-1972.

[17]Srinivasiois R，Nathan E，Doherty D，et al.Prediction of progression of definite necrotising enterocolitis to need for surgery or death in preterm neonates[J].Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(7):695-700.

[18]Parikh M，Samujh R，Kanojia RP，et al.Decision-making in surgical neonatal necrotizing enterocolitis[J].J Indian Assoc Pediatr Surg，2009，14(3):102-107.

[19]Pourcyrous M，Korones SB，Yang W，et al.C-reactive protein in the diagnosis，management，and prognosis of neonatal necrotizing enterocolitis[J].Pediatrics，2005，116(5):1064-1069.

[20]Ewer AK，Al-Salti W，Coney AM，et al.The role of platelet activating factor in a neonatal Piglet model of necrotising enterocolitis[J].Gut，2004，53(2):207-213.

[21]Liu Y，Zhu L，F(xiàn)atheree NY，et al.Changes in intestinal Toll-like receptors and cytokines precede histological injury in a rat model of necrotizing enterocolitis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，297(3):G442-450.

[22]Borthakur A，Bhattacharyya S，Alrefai WA，et al.Platelet-activating factor-induced NF-kappaB activation and IL-8 production in intestinal epithelial cells are Bcl10-dependent[J].Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem，2010，16(4):593-603.

[23]Soliman A，Michelsen KS，Karahashi H，et al.Platelet-activating factor induces TLR4 expression in intestinal epithelial cells:implication for the pathogenesis of necrotizing enterocolitis[J].PLoS One，2010，5(10):e15044.

[24]楊紅，肖志輝，唐風(fēng)英.壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒血小板活化因子水平的研究[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2008，15(1)：68-69.

[25]蔣思遠(yuǎn)，曹云，楊毅，等.血小板活化因子及其乙酰水解酶在新生兒感染中的變化及臨床意義[J].中國循證兒科雜志，2010，5(2)：130-134.

[26]Kanda T，Tsukahara A，Ueki K，et al.Diagnosis of ischemic small bowel disease by measurement of serum intestinal fatty acid-binding protein in patients with acute abdomen:a multicenter，observer-blinded validation study[J].J Gastroenterol，2011，46(4):492-500.

[27]Thuijls G，Derikx JP，van Wijck K，et al.Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis[J].Ann Surg，2010，251(6):1174-1180.

[28]Evennett NJ，Hall NJ，Pierro A，et al.Urinary intestinal fatty acid-binding protein concentration predicts extent of disease in necrotizing enterocolitis[J].J Pediatr Surg，2010，45(4):735-740.

[29]Derikx JP，Vreugdenhil AC，Van den Neucker AM，et al.A pilot study on the noninvasive evaluation of intestinal damage in celiac disease using I-FABP and L-FABP[J].Clin Gastroenterol，2009，43(8):727-733.

[30]Young C，Sharma R，Handfield M，et al.Biomarkers for infants at risk for necrotizing enterocolitis:clues to prevention[J].Pediatr Res，2009，65(5/2):91R-97R.

[31]Evennett N，Alexander N，Petrov M，et al.A systematic review of serologic tests in the diagnosis of necrotizing enterocolitis[J].J Pediatr Surg，2009，44(11):2192-2201.

[32]Carroll D，Corfield A，Spicer R，et al.Faecal calprotectin concentrations and diagnosis of necrotising enterocolitis[J].Lancet，2003，361(9354):310-311.

[33]Yang Q，Smith PB，Goldberg RN，et al.Dynamic change of fecal calprotectin in very low birth weight infants during the first month of Life[J].Neonatology，2008，94(4):267-271.

[34]Immitt RA，Glew R，Collby C，et al.Serum cytosolic β-Glucosidase activity in a rat model necrotizing enterocolitis[J].Pediatr Res，2003，54:462-465.

[35]陳冬梅，雷國鋒，彭維林.血清β-葡萄糖苷酶在診斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華兒科雜志，2011，49(5)：367-370.