白細胞介素-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子與冠狀動脈粥樣硬化關聯(lián)研究的新進展

董耀輝，胡 鋼

(長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院心血管內科，湖北 荊州 434020)

白細胞介素-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子與冠狀動脈粥樣硬化關聯(lián)研究的新進展

董耀輝，胡 鋼

(長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院心血管內科，湖北 荊州 434020)

IL-17、單核細胞CD36和TNF-α是一些具有多種生物學效應的細胞因子，在冠狀動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，是冠狀動脈事件重要的預測因子。綜述了IL-17、單核細胞CD36和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化中的作用的研究進展。

冠心?。话准毎樗?17；單核細胞CD36；Th1細胞因子

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使血管腔狹窄或阻塞，和(或)冠狀動脈發(fā)生痙攣，引起心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟疾病，是世界范圍內危害人類健康的重大疾病之一。心血管疾病已經成為發(fā)達國家首要的死亡原因，而且正快速成為發(fā)展中國家的第一殺手[1]。冠狀動脈粥樣硬化是引起冠心病的主要病因，以血管平滑肌細胞增生和血脂沉積,進而形成粥樣斑塊為特征。動脈粥樣硬化同時也是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應參與在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的各個階段之中[2]。白細胞介素-17 (Interleukin-17，IL-17)、單核細胞CD36和Th1細胞因子在動脈粥樣硬化的炎癥過程中起著重要作用。臨床研究證明，IL-17、單核細胞CD36是反映動脈粥樣硬化演進的重要標志物，且對遠期心血管事件具有重要的預測價值。IL-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子介導的炎癥反應與冠狀動脈粥樣硬化的關系已成為近年來研究的熱點。

1 IL-17及IL-17受體的基本結構

IL-17是在激活的T細胞雜交瘤中首次被發(fā)現(xiàn)的，與其相關的蛋白被統(tǒng)一命名為IL-17。而人的IL-17則是由155個氨基酸組成的分子量約為15～22KD的同型二聚體，其N端為信號多肽。IL-17的結構非常特別，與已知的其它IL和已知的其它蛋白結構上無相似性。目前已知的IL-17至少有6種， 除了IL-17外，還有IL-17B、IL-17C、IL-17D 、IL-17F和IL-17S。 IL-17 的C末端有70個氨基酸結構，其在整個脊椎動物進化過程中高度保守[3]。人類的IL-17主要從激活的CD4+T記憶細胞產生，且在CD4-、CD8-、TCR+、嗜酸性粒細胞中也有表達[4]。

IL-17受體是由866個氨基酸組成，其基因定位于第22對染色體上，IL-17受體分為胞外、穿膜與胞內三個部分，IL-17的受體分布非常廣泛，在腎臟和脾臟中表達最為豐富[5]。IL-17的同源受體有很多種，包括IL-17R,、IL-17RHI、IL-17RL、IL-17RD和IL-17RE，并且不同的受體的配體之間也存在著差異[6]。

2 IL-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子的生物學功能

IL-17主要的生物學活性有：①與細胞因子的關系。IL-17是一種重要的前炎癥細胞因子，同時也是炎癥反應的一種微調因子，可刺激角質細胞、成纖維細胞、內皮細胞和上皮細胞釋放細胞因子。還可誘導成人纖維細胞表達ICAM-1，促進T細胞的增殖。②致炎作用。IL-17能與TNF-α產生協(xié)同作用，共同促進NO的合成[7]。IL-17還能與其它多種細胞因子產生協(xié)同作用，進而放大炎癥作用。③趨化中性粒細胞作用。IL-17能通過誘導中性粒細胞趨化因子來聚集中性粒細胞。④與腫瘤的相關關系。IL-17與腫瘤的關系目前尚不完全明確， IL-17可促進血管內皮細胞的遷移，明顯上調由成纖維細胞或腫瘤細胞生成的前血管生成因子表達，可促進腫瘤血管生成。研究證明IL-17抗體可明顯抑制培養(yǎng)的CD4T細胞的血管生成活性[8]。

單核細胞CD36是一種清道夫受體，在巨噬細胞、單核細胞、平滑肌細胞和脂肪細胞中高度表達，和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)有高度親和力。國外研究發(fā)現(xiàn)，CD36在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，可促進單核細胞向巨噬細胞分化[9-10]。Th1細胞是根據(jù)其功能進行分類的一個T細胞亞群。根據(jù)其分泌的細胞因子的不同可分為Th0、Th1、Th2 和Th3 4個亞型。Th1細胞為CD4陽性細胞，主要分泌白細胞介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α),主要介導輔助細胞毒性T細胞分化和局部炎癥有關的免疫應答，輔助抗體生成，并且參與細胞免疫和遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生。

3 IL-17、單核細胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的作用機制

大量的基礎和臨床研究證明，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥發(fā)生在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及其演變的整個過程中，并且發(fā)揮著重要作用[11]。冠狀動脈壁的炎癥反應參與了動脈粥樣硬化和血栓的形成過程，在血管的收縮、舒張、痙攣和血栓形成等過程中發(fā)揮極其重要的作用，但迄今為止觸發(fā)炎癥反應的原因尚未完全明了。許多研究表明，斑塊內炎癥細胞及其炎癥產物對粥樣斑塊脂質中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細胞外基質的不斷降解均有重要作用。

研究表明，IL-17和其特異性受體在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，IL-17可通過激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，使單核細胞聚集并進入血管內皮下，同時還促進巨噬細胞表面LDL受體的合成及巨噬細胞對LDL的攝取。單核細胞CD36同樣也參與了這一過程，其是ox-LDL 的特異性受體和介導內吞的主要受體，兩者共同作用從而加速了脂質的沉積，共同促進粥樣斑塊的形成[12-13]。IL-17還可調節(jié)黏附分子和Th1細胞，促進TNF-α的表達，進而促進炎癥反應，在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，血管內皮的損傷可引起TNF-α的大量釋放，而TNF-α又可促進IL-17的釋放，二者通過協(xié)同作用，造成血管內皮下免疫復合物沉積，進而形成血栓[14]。

研究認為，IL-17通過血管壁上IL-17受體上調產生動脈粥樣硬化損害并引起系統(tǒng)炎癥，IL-17水平升高還可通過激活巨噬細胞系統(tǒng)引起動脈損害進一步加重[15]。IL-17還通過與TNF-α之間的協(xié)同作用，作用于微環(huán)境導致冠狀動脈粥樣硬化，從而促進冠心病的進展[16]。IL-17尚可通過MAP激酶途徑和NF-kB-DNA途徑介導全身的炎癥反應[17-18]。

單核細胞CD36在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的整個過程都起著重要作用，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中心的泡沫細胞中表達水平很高，而在正常動脈壁上的巨噬細胞中表達水平則很低，說明CD36可能通過激活巨噬細胞的吞噬作用，使其泡沫化為泡沫細胞從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[19]。而細胞模型和病理學研究也發(fā)現(xiàn)，單核巨噬細胞表達的CD36一個重要作用就是對ox-LDL識別和內吞，而ox-LDL反過來又可以誘導CD36的高水平表達，進而增強對ox-LDL的攝取，形成惡性循環(huán)，造成細胞內膽固醇酯的不斷積聚，最終導致巨噬細胞泡沫化為泡沫細胞[20]。這些研究均表明CD36的高表達水平與動脈粥樣硬化發(fā)生之間的關系十分緊密。另外，國外一些基礎研究還發(fā)現(xiàn)一個重要現(xiàn)象：單核細胞CD36的低水平表達可能延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)生[21-22]。Febbraio通過對缺失CD36基因的小鼠及用apoE剔除的動脈粥樣硬化模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，缺失CD36基因的巨噬細胞結合、攝取ox-LDL的能力比正常對照組顯著降低，apoE剔除鼠，僅其巨噬細胞中缺乏CD36就可產生顯著的抗動脈粥樣硬化作用[23-24]。這些研究均表明CD36的表達水平不僅與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展有關，而且與動脈粥樣硬化的嚴重程度密切相關，在臨床上可通過檢測CD36的表達水平來評估冠狀動脈病變的輕重程度。

在動脈粥樣硬化發(fā)展的加速階段，也就是粥樣斑塊趨于不穩(wěn)定和破裂的階段，在斑塊破裂和薄弱的位點發(fā)現(xiàn)聚集了大量活化T淋巴細胞和單核細胞。同時被激活的Th1細胞能產生細胞因子，進而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[25-26]。Th1細胞可產生的IFN-γ、IL-2和TNF-α，協(xié)同促進巨噬細胞、Thl細胞、自然殺傷細胞等效應細胞的活化，通過上調細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子的表達，進一步加劇斑塊的不穩(wěn)定及破裂[27]。

4 IL-17、單核細胞CD36和TNF-α對冠狀動脈粥樣硬化的預測

目前，一些前瞻性的研究已表明某些炎癥標志物表達水平可做為冠心病的預測因子[28]。一些學者提出，IL-17、單核細胞CD36和TNF-α可作為預測冠狀動脈粥樣硬化病變程度的指標。血清的IL-17、TNF-α濃度越高，發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化的風險越高。檢測血管炎癥標記物的血漿水平有助于區(qū)分高危心血管病患者，為尋求最及時及最佳治療方案提供了可靠的依據(jù)[29]。

5 展 望

目前對IL-17、單核細胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化關系的研究表明，IL-17、單核細胞CD36水平和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程中起著重要作用，對冠心病的診斷、治療和預后評估起著重要作用。因此，通過對IL-17、單核細胞CD36和TNF-α的研究，將進一步豐富冠狀動脈粥樣硬化的炎癥學說，為評估冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度提供了一種快速、無創(chuàng)的檢測方法，并為冠心病的預防及治療提供新的理論依據(jù)。另外可通過選擇有效的方法抑制IL-17和TNF-α活性、抑制單核細胞CD36的表達水平，可能成為防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種新的有效途徑。

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[編輯] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.06.033

R541.4

A

1673-1409(2012)06-R073-04

2012-03-17

董耀輝(1986-)，男，湖北荊州人，碩士生，主要從事心血管內科的臨床與研究工作；通訊作者：胡鋼，E-mail：hugang@medmail.com.cn。