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    Epo/EpoR系統(tǒng)與創(chuàng)傷性顱腦損傷的研究進(jìn)展

    2012-03-31 13:28:51熊思華劉紅梅孫海晨
    創(chuàng)傷外科雜志 2012年1期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細(xì)胞腦損傷激酶

    熊思華,劉紅梅,孫海晨

    創(chuàng)傷性顱腦損傷(TBI)是導(dǎo)致青壯年患者死亡和殘疾的主要病因之一。近期一項(xiàng)包含2 664例重型顱腦損傷(GCS<9分)患者的國(guó)際回顧性研究中[1],TBI死亡率高達(dá)28%。許多患者雖然存活下來,卻留有神經(jīng)功能障礙。傷后6個(gè)月,只有52%的患者生活可基本自理。也就是說,48%的患者死亡或嚴(yán)重殘疾。這些結(jié)論被隨后的前瞻性研究證實(shí),包含363例重型顱腦損傷患者的澳大利亞多中心研究(ATBIS)[2]發(fā)現(xiàn),1年死亡率高達(dá)35.1%,預(yù)后良好率為48.5%。另一晶膠體復(fù)蘇隨機(jī)對(duì)照研究(SAFE)[3]中,重型顱腦損傷2年死亡率和預(yù)后良好率分別是32%和46%。嚴(yán)重顱腦損傷的高死亡率、高致殘率給個(gè)人、家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來了巨大的精神和物質(zhì)負(fù)擔(dān),除完善相關(guān)法律、法規(guī),預(yù)防創(chuàng)傷意外的發(fā)生,改善顱腦損傷預(yù)后的研究也一直是醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。然而,既往臨床研究中,除了手術(shù)清除大血腫外,尚未發(fā)現(xiàn)能真正改善腦損傷預(yù)后的治療方法。但是近年來越來越多的研究表明,促紅細(xì)胞生成素(Epo)有望成為改善TBI預(yù)后的有效藥物,Epo是通過與促紅細(xì)胞生成素受體(EpoR)結(jié)合發(fā)揮腦保護(hù)作用的。本文將綜述Epo/EpoR系統(tǒng)在顱腦損傷中的研究進(jìn)展。

    1 Epo/EpoR系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及信號(hào)傳導(dǎo)

    1.1 Epo Epo是一種由166個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白,分子量34kDa,屬于I型細(xì)胞因子超家族。Epo產(chǎn)生與分泌的過程中,在多肽鏈的氨基端切掉由27個(gè)氨基酸殘基組成的疏水性分泌引導(dǎo)肽,成為由166個(gè)氨基酸殘基組成的肽鏈[4]。在成熟Epo羧基端166位的精氨酸被切除掉,這樣,循環(huán)中的Epo是由165個(gè)氨基酸殘基組成[4]。糖類約占Epo總分子質(zhì)量的40%,總共有4條糖鏈,糖鏈對(duì)于Epo的生物活性是必須的,其可以穩(wěn)定Epo的結(jié)構(gòu),避免氧自由基對(duì)Epo結(jié)構(gòu)的破壞[4]。天然存在的Epo分為α型和β型,兩者只是碳水化合物含量不同,其生物學(xué)特性及臨床效果基本相同。

    1.2 EpoR EpoR是一種由508個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白質(zhì),人與鼠有82%的同源性[5]。其結(jié)構(gòu)可分為3部分:胞膜外部分、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)部分[5]。胞膜外部分有226個(gè)氨基酸,氨基端連接由24個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽;跨膜區(qū)由22個(gè)疏水氨基酸構(gòu)成;胞內(nèi)區(qū)缺少酪氨酸激酶的特征排列順序,故不具備酪氨酸激酶活性;靠近跨膜區(qū)的胞內(nèi)區(qū)含基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)域(Box1)和Box2兩個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域單元,Box1是EpoR與酪氨酸激酶相聯(lián)系的部位,蛋白酪氨酸激酶-2(JAK2)是一種非受體型酪氨酸激酶,它通過Box1與EpoR結(jié)合,激活后可發(fā)揮其激酶活性[5]。JAK2的活性對(duì)介導(dǎo)Epo發(fā)揮生物效應(yīng)是至關(guān)重要的,若去除EpoR,Box1不能激活JAK2,也就不能引起相關(guān)生物效應(yīng)[5]。EpoR胞內(nèi)區(qū)含8個(gè)酪氨酸殘基,Epo刺激使其發(fā)生磷酸化,這些磷酸化位點(diǎn)是EpoR與效應(yīng)蛋白的結(jié)合部位[5]。EpoR與Epo結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)泛素化后將被蛋白酶和溶酶體降解,很少有EpoR能在細(xì)胞膜上循環(huán)利用[6]。

    1.3 Epo/EpoR信號(hào)傳導(dǎo)路徑 Epo與EpoR結(jié)合后可促進(jìn)EpoR交聯(lián)形成二聚體,導(dǎo)致EpoR相關(guān)的酪氨酸激酶JAK2自身磷酸化,使其下游的多個(gè)信號(hào)途徑磷酸化。近期研究表明,主要信號(hào)途徑有胞內(nèi)開關(guān)蛋白(Ras)細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(Ras/MAPK)、磷脂酰肌醇激酶-3(PI3-k)、信號(hào)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)導(dǎo)活化因子5(STAT5)和核因子-κB(NF-κB),從而導(dǎo)致了一系列抗凋亡機(jī)制的啟動(dòng)[7]。

    2 Epo/EpoR的表達(dá)與調(diào)節(jié)

    既往研究認(rèn)為,正常人體內(nèi)Epo水平很低,組織低氧是促使腎臟生成Epo的誘因。確切的說,Epo基因表達(dá)的增加是由低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(HIF)誘導(dǎo)的,新合成的Epo刺激紅系細(xì)胞生成,從而提高血供氧量。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,Epo僅僅作用于紅系細(xì)胞,Epo通過EpoR刺激紅系祖細(xì)胞的增殖和分化。近20年的研究發(fā)現(xiàn),除腎臟外,腦、肝和子宮等臟器也可產(chǎn)生Epo。Epo還可因損傷、代謝應(yīng)激等誘因合成增加,對(duì)大腦、脊髓、心臟有保護(hù)作用[8]。

    除紅系細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了EpoR[9]。機(jī)體損傷時(shí)調(diào)節(jié)EpoR表達(dá)的機(jī)制尚未明確,EpoR的表達(dá)似乎不僅僅由HIF調(diào)節(jié),白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子和Epo都可調(diào)節(jié)EpoR的表達(dá)[10]。Chen等[11]發(fā)現(xiàn),組織低氧時(shí)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑可阻止EpoR的表達(dá)的上調(diào)。低氧時(shí),誘導(dǎo)型一氧化氮合酶可致NO合成顯著增加,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑可使NO合成減少,由此可知,EpoR還受NO的調(diào)節(jié)。

    Epo/EpoR在正常成人腦組織內(nèi)呈低表達(dá)狀態(tài)。當(dāng)受到各種類型的腦損傷時(shí),Epo/EpoR表達(dá)顯著增加,但Epo升高遲于EpoR,造成Epo相對(duì)不足,外源性應(yīng)用Epo可促進(jìn)TBI后的神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。研究發(fā)現(xiàn),Epo主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元也能產(chǎn)生Epo,與鄰近神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞上的EpoR結(jié)合,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。既往認(rèn)為,血-腦脊液屏障阻止了腎臟來源的循環(huán)Epo的通過,Epo可通過旁分泌和自分泌的方式作用于神經(jīng)元,不依賴于內(nèi)分泌Epo系統(tǒng),外源性應(yīng)用Epo治療顱腦損傷是無效的。但是隨后的研究表明,Epo不僅可以通過顱腦損傷后被破壞的血-腦脊液屏障,還能通過完整的無損傷的血-腦脊液屏障[14]。Liao等[15]發(fā)現(xiàn)EpoR水平在TBI后7d仍呈明顯升高,而內(nèi)源性Epo則短暫升高,之后便降至正常水平。通過實(shí)驗(yàn)處理使內(nèi)源性EpoR溶解可加重腦損傷程度,因Epo無法與足夠的EpoR結(jié)合,說明內(nèi)源性Epo通過固定的信號(hào)傳導(dǎo)模式參與神經(jīng)修復(fù),Epo和EpoR缺一不可。在對(duì)EpoR表達(dá)缺失的轉(zhuǎn)基因大鼠的創(chuàng)傷研究中,腦組織的神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)增加,神經(jīng)細(xì)胞分化減少,神經(jīng)細(xì)胞對(duì)低氧、谷氨酸興奮性毒性比正常細(xì)胞更敏感[16]。Epo治療EpoR缺失的轉(zhuǎn)基因大鼠時(shí),Epo的神經(jīng)保護(hù)作用未被發(fā)現(xiàn),這說明EpoR對(duì)于腦保護(hù)是不可或缺的。此外,研究者們[17]還發(fā)現(xiàn),對(duì)于腦組織EpoR缺失而造血系統(tǒng)EpoR高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因大鼠,Epo仍保留了部分的神經(jīng)保護(hù)作用,如減少大腦皮質(zhì)和海馬組織損傷,該實(shí)驗(yàn)提示Epo部分神經(jīng)保護(hù)作用很有可能是通過血管EpoR介導(dǎo)的。

    3 Epo/EpoR系統(tǒng)的腦保護(hù)作用與機(jī)制

    大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,繼發(fā)性腦損傷是TBI致死和致殘的主要原因,表現(xiàn)為腦水腫、腦血流紊亂、血-腦脊液屏障通透性改變、神經(jīng)細(xì)胞死亡[18]。急性腦損傷后,生化傳導(dǎo)路徑的激活使炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管通透性和細(xì)胞興奮性毒性升高,導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡加劇,低氧面積增加甚至全腦損傷[18]。Epo可減少腦挫傷面積、細(xì)胞損傷、腦水腫程度,甚至還能恢復(fù)認(rèn)知功能,改善空間記憶[19]。Epo的保護(hù)效應(yīng)機(jī)制主要有:

    3.1 抗凋亡作用 促凋亡基因Bal2相關(guān)的促凋亡基因(Bax)和DP5表達(dá)下調(diào),STAT-5和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2基因表達(dá)上調(diào)可減少凋亡細(xì)胞。有趣的是,Epo介導(dǎo)的抗凋亡路徑需與蛋白激酶Akt-1緊密結(jié)合。例如Epo通過抑制轉(zhuǎn)錄因子3a的核易位來阻止凋亡基因的翻譯,Epo還可促進(jìn)NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移來激活抗凋亡基因[20]。

    3.2 抗細(xì)胞興奮性毒性 腦創(chuàng)傷時(shí),谷氨酸受體的過度激活將致神經(jīng)細(xì)胞死亡。一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明,興奮性毒性應(yīng)激時(shí),預(yù)防性給予Epo可提高神經(jīng)細(xì)胞體外培養(yǎng)的存活率,因Epo誘導(dǎo)鈣離子依賴的谷氨酸鹽的釋放減少,增強(qiáng)了神經(jīng)細(xì)胞抵抗谷氨酸鹽毒性的能力[21]。Epo還能促進(jìn)IL-10的表達(dá),從而抑制促凋亡細(xì)胞半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活性,最終阻斷谷氨酸誘導(dǎo)的小腦顆粒細(xì)胞死亡。

    3.3 抗氧化應(yīng)激 在體外神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中,Epo減少了氧化應(yīng)激后的細(xì)胞死亡數(shù)。在體內(nèi)試驗(yàn)中,Epo可以降低新生小鼠腦缺血、低氧后脂質(zhì)過氧化的水平,增加抗氧化酶活性,說明Epo有直接的抗氧化作用。Sims等[22]應(yīng)用相似的試驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn),Epo可增加由神經(jīng)干細(xì)胞分化而來的不同功能的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸-谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化能力,從而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化還原體系的防御能力。Epo還可通過抑制iNOs的活性來減輕腦缺血損傷,NO是一種強(qiáng)作用的氧自由基,是機(jī)體內(nèi)主要的過氧化物之一,這也說明Epo具有間接的抗氧化效能。

    3.4 保護(hù)血-腦脊液屏障,減輕腦水腫,為腦損傷部位儲(chǔ)存氧供 TBI時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙將破壞血-腦脊液屏障,導(dǎo)致腦水腫和炎癥反應(yīng)。以牛的血-腦脊液屏障為研究對(duì)象,Wang等[23]發(fā)現(xiàn)Epo可阻止內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血-腦脊液屏障通透性改變。隨后其他研究者還發(fā)現(xiàn)Epo可修復(fù)內(nèi)皮的連接咬合蛋白(α-連接蛋白、β-連接蛋白),此作用可對(duì)抗TBI后的血管源性水腫。Epo還可限制水通道蛋白4(AQP4)介導(dǎo)的星型膠質(zhì)細(xì)胞腫脹,腦水腫和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。抑制神經(jīng)型NO合酶(nNOS)的活性,減少相應(yīng)NO的生成也是Epo減輕腦水腫的機(jī)制之一。同時(shí),Epo可增強(qiáng)內(nèi)皮型NO合酶的活性,促進(jìn)該類NO的生成,從而舒張血管以改善血供,提高氧供。

    3.5 減輕腦損傷后缺血部位的炎癥反應(yīng) Epo可降低TBI后相關(guān)的炎性因子如IL-1β、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的水平[22]。Epo的抗炎性效應(yīng)很有可能是通過穩(wěn)定血-腦脊液屏障,減輕腦損傷后的神經(jīng)細(xì)胞死亡,而不是通過與表達(dá)EpoR的炎性細(xì)胞結(jié)合實(shí)現(xiàn)的,該過程還可減少損傷部位包括炎性因子在內(nèi)的趨化因子的聚集。

    3.6 誘導(dǎo)神經(jīng)元修復(fù) 以上所述的機(jī)制都是Epo針對(duì)急性腦損傷所起的保護(hù)作用,損傷后的神經(jīng)修復(fù)方面,Epo是否有作用呢?Epo可通過促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞向腦損傷缺血區(qū)遷移,促使神經(jīng)細(xì)胞的新生,加強(qiáng)神經(jīng)功能的恢復(fù)。該作用很有可能與經(jīng)PI3-K/Akt-1途徑調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MM9)、MM2蛋白激酶的分泌過程有關(guān)[23]。

    4 Epo及EpoR的臨床應(yīng)用與探討

    編碼Epo的cDNA已被成功分離,重組人Epo(rhEpo)的研究也早已獲得成功。rhEpo主要用于治療腎性貧血和外科手術(shù)前的紅細(xì)胞動(dòng)員,對(duì)新生兒貧血、癌相關(guān)貧血,免疫性疾病伴發(fā)的貧血也有治療作用。近年,越來越多的證據(jù)表明,Epo是一種多功能因子,外源性應(yīng)用rhEpo可在機(jī)體損傷時(shí)對(duì)多種器官發(fā)揮保護(hù)作用,這一作用與骨髓造血無關(guān)。

    雖然目前尚未有Epo用于治療TBI的臨床前瞻性研究,但是目前有一些資料間接提示外源性應(yīng)用rhEpo可能對(duì)嚴(yán)重TBI的患者有效,與對(duì)照組比較,rhEpo治療組可顯著降低住院期間的死亡率[24]。Corwin等[25]在一項(xiàng)最初研究rhEpo能否減少危重病患者輸血率的大型臨床Ⅱ期試驗(yàn)的后期亞組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):皮下注射rhEpo有降低創(chuàng)傷患者死亡率的趨勢(shì)。這一結(jié)果促使研究者們進(jìn)行了一項(xiàng)更大規(guī)模的Ⅲ期臨床前瞻性研究[26],該研究人群涉及內(nèi)科、外科手術(shù)和創(chuàng)傷危重病患者,并將Epo能否降低死亡率設(shè)為研究目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相對(duì)于空白對(duì)照組,每周1次皮下注射rhEpo 40 000U(連續(xù)3周)可降低重癥創(chuàng)傷患者29d及140d的死亡率。從已知的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來看,rhEpo要發(fā)揮腦保護(hù)作用,其用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)治療貧血的劑量,這樣就容易導(dǎo)致副作用如靜脈血栓。有限的臨床研究確實(shí)也發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用rhEpo可導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生率明顯升高[26-27]。目前,臨床應(yīng)用rhEpo的途徑、劑量、頻率還未有統(tǒng)一結(jié)論??梢钥隙ǖ氖谴髣┝俊㈤L(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用是臨床應(yīng)用的一大趨勢(shì),而如何有效避免嚴(yán)重并發(fā)癥是其中的關(guān)鍵。目前有三項(xiàng)致力于評(píng)估Epo治療TBI安全性和有效性的試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT00260052;NCT00313716;NCT00375869),相信將為臨床運(yùn)用rhEpo治療TBI提供可靠的證據(jù)。同時(shí),rhEpo分子起保護(hù)作用的區(qū)域已明確,非促紅細(xì)胞生成的Epo變構(gòu)體(如氨基甲酰化Epo)可保留神經(jīng)保護(hù)作用同時(shí)又無因刺激造血系統(tǒng)導(dǎo)致的并發(fā)癥[28]。Epo變構(gòu)體正積極研制中,其臨床應(yīng)用前景十分可觀,但在此之前仍需大量的試驗(yàn)研究。

    Liao等[15]發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)EpoR水平在重型TBI后7d仍呈明顯升高,而Epo水平在短暫升高后恢復(fù)正常水平,該趨勢(shì)提示外源性應(yīng)用rhEpo的可行性。動(dòng)物體內(nèi)Epo、EpoR的變化趨勢(shì)經(jīng)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已基本明確,不過也僅限于顱腦損傷,近期有研究提示rhEpo對(duì)失血性休克的動(dòng)物也有臟器保護(hù)作用[29-30]。那么,休克動(dòng)物體內(nèi)的Epo、EpoR的變化又是怎樣的趨勢(shì)?是與TBI類似,還是存在不同的規(guī)律?另外,Epo、EpoR的表達(dá)研究多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),人體內(nèi)兩者的表達(dá)情況尚不明確。對(duì)于不同損傷程度及損傷類型的患者,Epo、EpoR的表達(dá)又有怎樣的不同,兩者的上升水平及持續(xù)時(shí)間是否與損傷程度、損傷類型有關(guān)?從已知的研究來看,EpoR的變化趨勢(shì)是機(jī)體的自我保護(hù)性應(yīng)對(duì)策略,那么損傷后期EpoR的水平是否可作為提示預(yù)后的有效參數(shù)?筆者認(rèn)為,只有解決了上述問題,才能為臨床應(yīng)用rhEpo提供有力的理論依據(jù),還能為臨床評(píng)估創(chuàng)傷患者預(yù)后提供可靠的指標(biāo)。

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