多囊卵巢綜合征藥物治療的研究進(jìn)展

辛俊英

多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是婦科內(nèi)分泌疾病中最為常見的一種疾病，其最基本的特征為患者持續(xù)不排卵和高雄激素，故該疾病常會(huì)引起女性患者的不孕及絕經(jīng)前月經(jīng)紊亂[1]。近年來(lái)，PCOS發(fā)病率逐年升高，研究表明，我國(guó)生育婦女該疾病的發(fā)病率目前已高達(dá)5%～10%[2]。PCOS的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前尚未完全明確，主要包括內(nèi)分泌因素、胰島素抵抗、脂代謝異常等，同時(shí)研究表明該疾病也與高胰島素血癥、高雄激素血癥及高瘦素有關(guān)[3]。PCOS患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、肥胖、閉經(jīng)、多毛、不孕等。目前，臨床上有多種藥物治療PCOS，筆者將近年來(lái)藥物治療PCOS的方法和進(jìn)展進(jìn)行整理，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

用于治療PCOS的藥物主要分為3類：（1）抗雄激素藥物，主要包括達(dá)英-35、螺內(nèi)酯、氟他胺、非那雄胺等；（2）胰島素增敏劑，主要包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類等；（3）促排卵藥物，主要包括克羅米芬、促性腺激素、來(lái)曲唑等。3類藥物既可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使用。

1.1 達(dá)英-35治療 達(dá)英-35又稱炔雌醇環(huán)丙酮，是一種抗雄激素類藥物。羅茜等[4]采用達(dá)英-35治療PCOS以觀察臨床療效，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為治療后患者體重指數(shù)、血壓、乳腺、子宮體積的變化，陰道出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后患者的卵泡期黃體生成素、促卵泡激素、睪酮的變化。研究結(jié)果表明，PCOS患者在服用達(dá)英-35后，腰/臀比值、體重指數(shù)、血清學(xué)指標(biāo)、卵泡期黃體生成素及卵泡期黃體生成素均低于治療前，其中睪酮明顯低于治療前，而促卵泡激素治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明達(dá)英-35能有效改善PCOS患者臨床癥狀，恢復(fù)排卵及月經(jīng)周期，降低胰島素抵抗及高雄激素血癥。

陳巧靈等[5]采用達(dá)英-35對(duì)PCOS患者進(jìn)行了3個(gè)周期的治療。采集患者的靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、睪酮及泌乳素；采用超聲檢查患者雙側(cè)的卵巢體積及卵巢內(nèi)卵泡數(shù)。研究表明，在治療3個(gè)周期后，患者的黃體生成素、黃體生成素/卵泡刺激素及睪酮均顯著降低，而卵泡刺激素、雌二醇及泌乳素?zé)o顯著差異；患者雙側(cè)的卵巢體積及卵巢內(nèi)卵泡數(shù)均顯著性減少，結(jié)果說(shuō)明，達(dá)英-35有治療PCOS的作用。

1.2 溴隱亭治療 溴隱亭主要用于難治性PCOS，可用于患者輔助促排卵，效果顯著。袁園等[6]采用溴隱亭治療難治性PCOS，目的在于促進(jìn)患者排卵。該藥療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為患者的卵泡發(fā)育情況、排卵期子宮內(nèi)膜厚度及患者的妊娠率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，患者在服用溴隱亭后，成熟卵泡數(shù)顯著增加，子宮內(nèi)膜顯著增厚，生化妊娠率和臨床妊娠率顯著增高，而患者的先兆流產(chǎn)率顯著降低。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，溴隱亭可輔助患者達(dá)到很好的恢復(fù)排卵的作用，同時(shí)也能夠恢復(fù)患者的卵巢正常黃體的抑制和中斷，有利于胚胎著床和發(fā)育，對(duì)PCOS有一定的治療作用。

1.3 達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療 李春梅等[7]研究了達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的療效?；颊呓o予口服達(dá)英-35和二甲雙胍，用藥時(shí)間12周，通過(guò)測(cè)定患者治療前后血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和睪酮(T)水平，測(cè)量腰臀比值(WHR)并進(jìn)行治療前后的比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療后患者的LH、LH/FSH、WHR及T均較治療前顯著性降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可以有效抑制高LH及高雄激素血癥，降低WHR，有近期改善臨床癥狀，遠(yuǎn)期防止并發(fā)癥發(fā)生的作用。達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍是治療PCOS的一種理想選擇。

李偉等[8]采用達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍對(duì)40例患有PCOS的患者進(jìn)行治療，觀察聯(lián)合用藥對(duì)該疾病的療效。通過(guò)觀察40例患者治療前后臨床表現(xiàn)、性激素、空腹胰島素及卵巢大小等變化，來(lái)評(píng)判療效?；颊咴谫Y料2個(gè)月后，月經(jīng)恢復(fù)，血黃體生成素、睪酮及卵巢大小顯著下降，同時(shí)體重指數(shù)和空腹胰島素也下降。說(shuō)明達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS，能有效降低患者雄激素水平，改善患者胰島素抵抗，對(duì)PCOS表現(xiàn)出良好的療效。

1.4 吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療 張軍英等[9]對(duì)88例PCOS患者進(jìn)行了吡格列酮聯(lián)合克羅米芬聯(lián)合治療。患者自月經(jīng)開始第1天給予15mg/d吡格列酮，連續(xù)服用12周，同時(shí)在月經(jīng)后第5d給予50mg/d克羅米芬片，共5d。對(duì)所有患者治療前后月經(jīng)情況、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)體溫、空腹血糖、藥物副作用及內(nèi)分泌激素指標(biāo)做詳細(xì)觀察記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，64.8%的患者恢復(fù)排卵。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在臨床上采取聯(lián)合用藥，不僅可以減少PCOS患者發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可對(duì)PCOS患者后期并發(fā)癥起到預(yù)防功效。

1.5 吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療 楊柳青等[10]對(duì)30例患者進(jìn)行了吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS患者并觀察其臨床療效。治療方法為患者給予二甲雙胍口服，500mg/次，2次/d，加服吡格列酮，1次/d，15mg/次，口服，6個(gè)月為一個(gè)療程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，93.3%的患者在治療2個(gè)療程后B超提示以排卵，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療PCOS療效優(yōu)于單純西藥療法。

1.6 克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療 張巖紅等[11]對(duì)34例PCOS患者進(jìn)行了治療，探討克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS不育的療效?；颊咴诮o予克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍后，比較患者給藥前后性激素、胰島素的變化及排卵情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療后，患者胰島素由(20.13±1.35)nmol/L下降為(14.88±1.21)nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)黃體生成素與睪酮含量顯著性降低，而用藥前后促卵泡激素沒有發(fā)生顯著性變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，二甲雙胍可增強(qiáng)耐克羅米芬患者對(duì)克羅米芬的敏感性。二甲雙胍與克羅米芬聯(lián)合使用，不僅使胰島素水平下降，高雄激素血癥改善，也改善了失調(diào)的下丘腦-垂體-卵巢軸，兩者協(xié)同促進(jìn)耐克羅米芬者排卵，提高排卵率和妊娠率，是一種較理想的治療方法。

1.7 中西醫(yī)結(jié)合治療 范秀英等[12]討論了中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS的臨床效果及相關(guān)分析。其采用回顧性分析的方法，對(duì)118例確診為PCOS的患者進(jìn)行治療，首先給予中藥，服用3個(gè)月經(jīng)周期，停止服藥1個(gè)月，然后從第5個(gè)月經(jīng)周期開始進(jìn)行開克羅米芬治療以促進(jìn)排卵，觀察治療前后的激素水平的變化及卵泡的恢復(fù)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)服藥治療5個(gè)周期后性激素水平有所改變，雙側(cè)卵巢的體積有所減小，卵泡的數(shù)量也有所減少，說(shuō)明采用中西醫(yī)聯(lián)合治療PCOS，能夠促進(jìn)性激素水平的改變，改變卵巢的形態(tài)提高排卵幾率，值得臨床推廣。

2 其他治療方法

2.1 生活方式干預(yù) 此方法主要針對(duì)PCOS合并肥胖的患者。通過(guò)改變患者的飲食方式、加強(qiáng)患者的運(yùn)動(dòng)等方法來(lái)改變患者的生活習(xí)慣，改善相關(guān)的生化指標(biāo)和臨床癥狀。研究表明，體重減輕5%，相關(guān)生化指標(biāo)及臨床癥狀即能得到顯著改善。Stamets K等[13]采用生活方式干預(yù)法對(duì)患者進(jìn)行了為期1個(gè)月的治療，結(jié)果患者的月經(jīng)量顯著增加，同時(shí)血清T顯著下降。Tang T等[14]通過(guò)干預(yù)飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的治療，結(jié)果表明患者的月經(jīng)周期頻率正常化得到顯著提高。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)治療主要包括腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)、卵泡穿刺術(shù)和卵巢楔形切除術(shù)。目前臨床上最常使用的是腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)，該手術(shù)治療的作用機(jī)理尚未完全明確，主要認(rèn)為該方法能破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的療效，也有學(xué)者認(rèn)為該法能抑制抑制素B，促進(jìn)FSH的釋放，從而誘導(dǎo)卵泡的產(chǎn)生及其發(fā)育成熟[15]。卵泡穿刺術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷面積小，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低，同時(shí)費(fèi)用相對(duì)較低，故近年來(lái)越來(lái)越被患者所接受，有望成為一種治療PCOS的常規(guī)手術(shù)方法。而卵巢楔形切除術(shù)由于手術(shù)難度較大，手術(shù)后極易發(fā)生子宮粘連，故臨床上已經(jīng)很少使用。

3 結(jié)語(yǔ)

就目前研究來(lái)看，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前對(duì)該疾病的治療方法以對(duì)癥治療為主，目的在于提高患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，PCOS的發(fā)病率逐年升高，同時(shí)遠(yuǎn)期的并發(fā)癥比較多，且難以徹底治愈，所以該疾病已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的一個(gè)棘手的難題。最近的研究顯示，PCOS患者與正?；颊呦啾雀菀装l(fā)生II型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、卵巢腫瘤、乳腺癌等，因此越來(lái)越受到人們的重視[16]。

西醫(yī)的治療手段主要是采用藥物促進(jìn)患者排卵，手術(shù)打孔?？剐奂に厮幬锏淖饔迷谟谄淠芡ㄟ^(guò)反饋抑制垂體黃體生成素的高分泌，從而降低黃體生成素的水平，減少卵巢的雄激素的產(chǎn)生。另外，其能增加激素結(jié)合球蛋白的濃度，從而降低游離睪酮的濃度。胰島素增敏劑是一類降糖藥，該類藥物能夠一直肝臟生成葡萄糖，也能夠降低腸道對(duì)葡萄糖的吸收，從而降低血糖[17]。同時(shí)，該類藥物還能夠增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)外周組織攝取和利用葡萄糖，降低胰島素抵抗。因此，一部分相關(guān)學(xué)者建議將胰島素曾敏劑作為治療PCOS的常規(guī)用藥。促排卵藥物主要的作用就在于促進(jìn)PCOS患者排卵，首選藥物為克羅米芬。由于PCOS患者不孕的主要原因就是患者不排卵，所以采用促排卵藥物進(jìn)行治療能獲得一定的療效。

中醫(yī)在治療PCOS方面也存在一定的突破，具有獨(dú)到的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，同時(shí)副作用相對(duì)較小[18-19]。若在治療的過(guò)程中將中醫(yī)和西醫(yī)的治療方式結(jié)合在一起，則有可能形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮更好的療效。總之，如何更好的治療PCOS，仍值得大家進(jìn)一步探討。

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