顱腦損傷的非手術(shù)腦保護措施進展

張聲 蔡文訓 羅華 李卓

顱腦損傷的非手術(shù)腦保護措施進展

張聲 蔡文訓 羅華 李卓

顱腦創(chuàng)傷目前已成為導(dǎo)致創(chuàng)傷患者傷殘和死亡的主要原因之一，近年來對于顱腦創(chuàng)傷的腦保護措施有了新的證據(jù)。目前，外科手術(shù)，亞低溫、β受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚以及激素、白蛋白、依達拉奉等藥物被用于嚴重顱腦創(chuàng)傷患者；目前的證據(jù)推薦亞低溫只作為二線治療方案，β受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚等藥物被認為能有效降低ICP，并減少炎癥反應(yīng)，但缺少高質(zhì)量的前瞻性隨即對照研究支持。人們也普遍認為依達拉奉和胞二磷膽堿對腦創(chuàng)傷患者有神經(jīng)保護作用，但同樣缺乏充分的證據(jù)。

顱腦損傷; 腦保護; 亞低溫

創(chuàng)傷是導(dǎo)致死亡和傷殘的最重要原因之一。我國因創(chuàng)傷導(dǎo)致的死因順位不斷前移，其中顱腦外傷占創(chuàng)傷總數(shù)的15%左右，死亡率占創(chuàng)傷總數(shù)的85%。2000～2006年平均每年美國顱腦外傷為170萬人，死亡率高達30%，國內(nèi)的發(fā)生率約為240/10萬人，死亡率在50%以上。

顱腦創(chuàng)傷后會出現(xiàn)不同程度的中樞神經(jīng)損傷，原發(fā)性腦損傷后，繼而出現(xiàn)的腦水腫、炎癥反應(yīng)、缺血缺氧、毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等反應(yīng)導(dǎo)致腦損傷的持續(xù)發(fā)生。除外科手術(shù)和鉆孔引流外，目前人們希望通過控制顱內(nèi)壓，維持氧供，減輕炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性損傷來減輕腦細胞的損傷程度。本文探討近年來對于顱腦損傷的患者，非手術(shù)腦保護治療方面取得的進展。

1 亞低溫與腦保護

臨床深低溫治療的應(yīng)用和研究由來已久，上世紀80年代后研究發(fā)現(xiàn)體溫下降2℃～3℃（亞低溫）對缺血性腦損傷也有保護作用，且可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。亞低溫治療對腦保護的機制十分復(fù)雜，可以影響腦損傷的多種因素。亞低溫可以降低腦代謝，減少氧氣和葡萄糖的消耗，穩(wěn)定血腦屏障、以及減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生。另外，亞低溫還有減少自由基的形成、延緩ATP耗竭使細胞代謝減少，減少乳酸生成，減少鈣離子內(nèi)流，減輕鈣超載，以及減少神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進腦功能修復(fù)等作用。亞低溫在心肺復(fù)蘇和新生兒窒息的治療中得到了較肯定的結(jié)論，但是對于提高顱腦損傷的生存率是否有益仍存在很大爭議，雖然有研究表明亞低溫能降低顱內(nèi)壓（ICP）。目前的研究對于改善患者預(yù)后和生存率的結(jié)論經(jīng)常相互矛盾，Polderman KH 等回顧分析了1999～2007年31項隨機臨床研究，得到了自相矛盾的結(jié)論[1]；仔細分析這些研究發(fā)現(xiàn)，在一些經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，早期使用亞低溫，直到ICP穩(wěn)定，比機械的應(yīng)用24或48小時能得到更好的結(jié)果，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項Mate分析發(fā)現(xiàn)對腦創(chuàng)傷患者使用亞低溫大于48小時能降低死亡率改善預(yù)后，但同時也增加了肺炎和低血鉀的發(fā)生率[2]；2007年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會進行的薈萃分析，納入6項隨機對照試驗（randomized controlled trial RCT）研究，結(jié)果表明低溫對重癥顱腦損傷（traumatic brain injury TBI）患者病死率無顯著影響，但明顯提高良好神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸率，因此美國神經(jīng)醫(yī)師協(xié)會建議對于成人顱腦創(chuàng)傷患者，亞低溫治療僅作為腦室外引流、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低透壓等措施無效時的二線治療措施[3]。2009年Cochrane網(wǎng)對重癥TBI患者的系統(tǒng)評價也得到了類似的結(jié)論。而對于兒童創(chuàng)傷方面同樣存在較大爭議，最近一項前瞻性隨機臨床研究顯示亞低溫對于兒童有害，這項實驗同樣存在過早復(fù)溫而導(dǎo)致腦水腫加重的問題[4]。目前低溫治療的一些關(guān)鍵問題，如局部降溫還是全身降溫，靶溫度的選擇，低溫持續(xù)時間及復(fù)溫速度怎樣控制目前都沒有確切的證據(jù)。所以對于亞低溫在腦創(chuàng)傷中的應(yīng)用問題，仍需進一步的改進和完善應(yīng)用方法，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2 腦保護的藥物

2.1 β受體阻滯劑

人們發(fā)現(xiàn)不管是創(chuàng)傷性的或非創(chuàng)傷性的腦出血的患者常常處于嚴重的交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，較高的血漿兒茶酚胺的水平與顱內(nèi)壓增高的嚴重程度有顯著的相關(guān)性[5]；研究估計死亡率的增高可能與創(chuàng)傷急性期心臟，肺以及腎臟的并發(fā)癥有關(guān)。β受體阻滯劑對于顱腦損傷的作用在于控制性降壓，抗應(yīng)激/降低內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的治療，以達到改善大腦的能量代謝控制腦水腫，以及保護心臟減少創(chuàng)傷后心血管并發(fā)癥的目的。Cotton BA等回顧分析2004～2005年420名重癥顱腦創(chuàng)傷患者，其中174名患者接受β受體阻滯劑的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的死亡率明顯降低，并且治療組的患者比對照組年齡更大，受傷更嚴重[6]。Kenji Inaba對1156名單純顱腦損傷患者進行回顧分析，203名接受β受體阻滯劑治療患者的生存率較對照組明顯提高，而且在55歲以上患者中這種優(yōu)勢更明顯[7]。

以上研究并沒有明確β受體阻滯劑的類型，無選擇性的β受體阻滯劑與選擇性β受體阻滯劑是否有區(qū)別。最近一個針對17項使用對照組的動物實驗進行的Meta分析得出的結(jié)論是β2受體阻滯劑看起來能改善腦創(chuàng)傷后模型的腦水腫和神經(jīng)功能[8]。

2.2 高滲鹽水和甘露醇

在原發(fā)性腦損傷之后，繼發(fā)性腦灌注不足導(dǎo)致局部缺血，從而使得神經(jīng)損傷面積的擴大，目前人們已經(jīng)認識到創(chuàng)傷后循環(huán)支持和降低ICP同樣重要。已有多項在動物和患者身上進行的研究證明高滲鹽水不但能降低ICP，改善CPP[9]，而且在免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)化學方面同樣益。一項前瞻RCT發(fā)現(xiàn)，使用7.5%高滲鹽水聯(lián)合6%的中分子右旋糖酐對院前的TBI進行復(fù)蘇，能有效降低CD62L,CD11b等炎癥因子及血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）和D-2聚體水平[10]。過去的研究認為對于合并低血容量的TBI患者，使用高滲鹽水治療能減少并發(fā)癥改善預(yù)后。這些益處可能都與減少炎癥反應(yīng)有關(guān)。但是對于單純TBI病人的治療效果目前仍缺乏有力的證據(jù)，最近北美11家急癥中心完成了一項多中心隨機雙盲對照研究，將2006年5月～2009年5月收治的2122名15歲以上GCS評分小于等于8分的單純TBI患者分成三組，均在院前給予250ml液體，一組7.5%鹽水聯(lián)合6%的中分子右旋糖酐，一組單用7.5%鹽水，另一組使用0.9%鹽水，最后發(fā)現(xiàn)三組的6個月生存率和致殘率無明顯差異[11]。在使用高滲鹽水治療的同時，它所引起的并發(fā)癥也逐漸受到人們的重視，包括導(dǎo)致腎衰竭，滲透性脫髓鞘綜合征，ICP反彈，容量超負荷以及電解質(zhì)紊亂等。

甘露醇是目前臨床上最常用的滲透性脫水藥，它的主要作用在于通過滲透梯度原理將顱內(nèi)過多的水分脫出，其次它還能通過增加血容量后使心輸出量增加，改善CPP和腦供氧，腦供氧的增加解除顱腦動脈痙攣，繼而降低ICP；適當?shù)拿撍欣跍p輕腦水腫，但是過度使用甘露醇可能導(dǎo)致腎功能衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，在血腦屏障不完整的情況下加重局部水腫，反而導(dǎo)致ICP升高。目前大部分的文獻都證明甘露醇能降低ICP，但使用的時機以及需要的劑量仍然不清楚。一些研究認為只有當ICP大于20mmHg時，甘露醇才有降低ICP的效果，Cruz等的RCT研究認為與小劑量甘露醇（0.7g/kg）相比，應(yīng)用高劑量的（1.4g/kg）甘露醇能明顯改善預(yù)后和死亡[12]。但是2007年美國神經(jīng)外科指南只推薦（0.25～1）g/kg用于降低顱內(nèi)壓[3]。

與高滲鹽水相比，甘露醇是否存在優(yōu)勢，目前的研究看起來并不支持。Francony等認為對于穩(wěn)定的患者甘露醇與高滲鹽水在降顱壓方面沒有區(qū)別[13]。對于顱內(nèi)壓升高(＞20mmHg)患者，已有多項隨即對照研究顯示同等量的高滲鹽水在降低ICP效果方面優(yōu)于甘露醇[14]，不過最近Sakellaridis N等對于2006～2008年間29名嚴重腦損傷患者交替使用20%甘露醇 2mg/kg，及15%高滲鹽水0.42ml/kg脫水，分別記錄使用后ICP下降的幅度和持續(xù)時間，發(fā)現(xiàn)兩者并無區(qū)別[15]。

2.3 鎮(zhèn)靜藥物

目前的觀點認為，對于重癥腦創(chuàng)傷的患者，對患者實行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是必要的，鎮(zhèn)靜在降顱壓的措施中占重要地位，它能減少疼痛應(yīng)激對ICP、CPP、腦血流及腦細胞氧代謝的不良影響。

丙泊酚是一種新型的靜脈麻醉藥，也廣泛的應(yīng)用于ICU患者的鎮(zhèn)靜治療，目前它的腦保護作用已得到越來越多的關(guān)注，可能的機制包括：清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(LP)；抑制細胞內(nèi)的鈣超載；減輕興奮性氨基酸的堆積，增強γ-氨基丁酸(GABA)的作用保護腦神經(jīng)；調(diào)控延遲性神經(jīng)元細胞凋亡；同時不影響腦血管的自動調(diào)節(jié)功能。在活體的缺血性腦卒中模型中，丙泊酚被證實能減輕腦神經(jīng)的損傷和減少梗死面積[16]。而對于腦創(chuàng)傷的動物實驗?zāi)壳安欢?，最近一些將丙泊酚?lián)合冬眠和胞二磷膽堿治療腦創(chuàng)傷小鼠模型的實驗得到了陽性的結(jié)果[17]。在臨床上，以往的麻醉劑往往呈現(xiàn)出隨劑量增大而增加腦血流增加ICP的風險，但研究表明丙泊酚能持續(xù)降低腦血流和ICP。Klimathianaki M等做的小樣本研究認為丙泊酚能穩(wěn)定腦損傷患者的呼吸[18]；一項在臺灣完成的回顧性的多中心研究發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚組患者能提高重癥顱腦損傷患者的生存率[19]。國內(nèi)王寧等的研究顯示，對于腦出血術(shù)后患者丙泊酚組患者顱內(nèi)壓和靜脈血氧含量差，較用藥前明顯降低；術(shù)后第7天丙泊酚組患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度評分明顯低于對照組[20]?？偠灾?，丙泊酚在腦保護方面的前景被人們關(guān)注，但目前仍缺乏強有力的臨床研究證據(jù)支持它在改善患者死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后方面的優(yōu)勢。

2.4 其它藥物

目前多項大型研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用激素導(dǎo)致死亡率增高，已建議停止大劑量激素使用。鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、緩激肽拮抗劑和線粒體功能保護劑治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用；神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷；ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏I級臨床循證醫(yī)學證據(jù)，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實踐證明它們無毒副作用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。超大劑量的白蛋白也不建議使用，但是國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量，所以小劑量的使用是否安全目前并無明確證據(jù)[21]。

依達拉奉和胞二磷膽堿在最新的急性腦卒中指南中被認為與安慰劑對比有可能改善神經(jīng)功能并且安全；同樣人們也普遍認為這兩種藥物對腦創(chuàng)傷患者同樣有神經(jīng)保護作用，但是缺乏大規(guī)模高質(zhì)量的研究證據(jù)[22]。

3 總結(jié)

腦創(chuàng)傷的病理生理包括創(chuàng)傷出血的原發(fā)性打擊，以及腦水腫，兒茶酚胺和炎癥因子釋放等引起的繼發(fā)損害，腦保護措施除了有創(chuàng)的腦室外引流和減壓手術(shù)外，還包括其它藥物和非藥物的手段，目前在非藥物治療方面，亞低溫目前成為研究的熱點之一，在一些經(jīng)驗豐富的醫(yī)院，亞低溫治療取得了良好的結(jié)果，且認為延長低溫時間有利于改善預(yù)后，但低溫引起的電解質(zhì)紊亂，肺炎等并發(fā)癥不容忽視；β受體阻滯劑在減輕應(yīng)激，控制血壓，減少死亡率方面顯示了優(yōu)勢，年齡越大病情越嚴重可能受益更大；甘露醇在降低ICP方面并沒有顯示出優(yōu)于高滲鹽水；丙泊酚是新型的鎮(zhèn)靜藥物，它主要通過清除氧自由基，增強γ-氨基丁酸(GABA)降低ICP起到腦保護作用。腦創(chuàng)傷后的機制復(fù)雜，目前腦保護的非手術(shù)措施在具體操作和實施方面仍有許多問題需要進一步研究。

[1] Polderman KH: Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries[J].Lancet,2008,371:1955-1969.

[2] Peterson K,Carson S,Carney N:Hypothermia treatment for traumatic brain injury:a systematic review and meta-analysis[J].J Neurotrauma,2008,25:62-71.

[3] Brain Trauma Foundation;American Association of Neurological Surgeons;Congress of Neurological Surgeons:Guidelines for the management of severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2007,24(Suppl.1):S1-106.

[4] Hutchison JS,Ward RE,Lacroix J.Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children[J].N Engl J Med,2008,358: 2447-2456.

[5] Neil-Dwyer G,Cruickshank JM,Doshi R.The stress response in subarachnoid hemorrhage and head injury[J].Acta Neurochir Suppl(Wein),1990,47:102-110.

[6] Bryan A.Cotton,Kimberly B.Sncdgrass,Sloan B.Fleming,et al.Betablocker exposure is associated with improved survival after severe traumatic brain injury[J].J Trauma,2007,62:26-35.

[7] Arbabi S,Ahrns KS,Wahl WL,et al.Beta-blocker use is associated with improved outcomes in adult burn patients[J].J Trauma,2004,56:265-269.

[8] Ker K,Perel P,Blackhall K.Beta-2 receptor antagonists for traumatic brain injury: a systematic review of controlled trials in animal models.CNS Neurosci Ther.2009 Winter;15(1):52-64[J].CNS Neurosci Ther,2009,15(1):52-64.

[9] Rockswold GL,Solid CA,Paredes-Andrade E,Rockswold SB,Jancik JT,Quickel RR.Hypertonic saline and its effect on intracranial pressure,cerebral perfusion pressure,and brain tissue oxygen[J].Neurosurge ry,2009,65(6):1035-1042.

[10] Rhind SG,Crnko NT,Baker AJ,et al.Prehospital resuscitation with hypertonic saline-dextran modulates inflammatory,coagulation and endothelial activation marker profiles in severe traumatic brain injured patients[J].J Neuroinflammation,2010,Jan 18(7):5.

[11] Bulger EM,May S,Brasel KJ,et al.Out-of-hospital hypertonic resuscitation following severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial[J].JAMA, 2010,304(13):1455-1464.

[12] Cruz J,Minoja G,Okuchi K,Facco E.Successful use of the new high-dose mannitol treatment in patients with Glasgow Coma Scale scores of 3 and bilateral abnormal pupillary widening: a randomized trial[J].J Neurosurg,2004,100(3): 376-383.

[13] Francony G,Fauvage B,Falcon D,et al.Equimolar doses of mannitol and hypertonic saline in the treatment of increased intracranial pressure[J].Crit Care Med,2008,36(3): 795-800.

[14] Ware ML,Nemani VM,Meeker M,et al.Effects of 23.4% sodium chloride solution in reducing intracranial pressure in patients with traumatic brain injury: a preliminary study[J].Neurosurgery,2005,57(4): 727-736;discussion 727-736.

[15] Sakellaridis N,Pavlou E,Karatzas S,et al.Comparison of mannitol and hypertonic saline in the treatment of severe brain injuries[J].J Neurosurg,2011,114(2): 545-548.

[16] Adembri C,Venturi L,Tan i A,et a1.Neuroprotective efects of propofol in models of cerebral ischemia：inhibition of mitoehondrial swelling as a possible mechanism[J].Anesthesiology,2006,104(1): 80-89.

[17] Menku A,Ogden M,Saraymen R.The protective effects of propofol and citicoline combination in experimental head injury in rats[J].Turk Neurosurg,2010,20(1): 57-62.

[18] Klimathianaki M,Kondili E,Alexopoulou C,et al.Effect of propofol on breathing stability in adult ICU patients with brain damage[J].Respir Physiol Neurobiol,2010,171(3): 232-238.

[19] Chiu WT,Lin TJ,Lin JW,et al.Multicenter evaluation of propofol for head-injured patients in Taiwan[J].Surg Neurol, 2006,66（Suppl）2:S37-42.

[20] 王寧，鄒元杰，汪小海，等.異丙酚治療老年腦出血術(shù)后患者的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學雜志,2002,15(6):375-376.

[21] 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會,中國神經(jīng)創(chuàng)傷專家委員會.中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護藥物治療指南[J].中華神經(jīng)外科雜志,2008,24(10):723-724.

[22] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):1-8.

It shows that Brain Trauma Injury(TBI) is one of the most common cause of death and disability in trauma patients.Recently the neuroprotection method after head injury has some new evidences.Besides craniotomy，hypothermia，β-blocker，Hypertonic Saline，Mannitol，Propofol， hormone，albumin，Edaravone and other drugs are used to therapy severe brain trauma injury patients；previous studies recommend hypothermia as a secondary choice，suggest that β-blocker，Hypertonic Saline，Mannitol，Propofol could reduce intracranial pressure (ICP)，and decrease the infl ammatory response and so on,however nowadays there is no high quality studis Prospective randomized controlled trials support.It was common view that Edaravone and citicoline have benefi cal effects for neuroprotection,but has no suffi cient evidence.

Brain Trauma Injury; Neuroprotection; Hypothermia

10.3969/j.issn.1009-4393.2012.1.017

518000 北京大學深圳醫(yī)院ICU（張聲 蔡文訓 羅華 李卓）