甲胎蛋白研究進(jìn)展

劉往

甲胎蛋白（Alpha-Fetal Protein，AFP）是一種糖蛋白，屬于白蛋白家族，正常情況下AFP主要由胚胎的肝臟細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在肝細(xì)胞癌、胚胎性腫瘤、及部分肝外腫瘤也可合成甲胎蛋白。AFP由Bergstrand和Czar于1956年在胎兒血清中發(fā)現(xiàn)，而前蘇聯(lián)的Abelev則于1963年發(fā)現(xiàn)AFP的來(lái)源主要為卵黃囊和胎盤(pán)[1]。Tatarinov于1964年在原發(fā)性肝癌患者中發(fā)現(xiàn)了高濃度的甲胎蛋白，之后的大量研究證明甲胎蛋白是原發(fā)性肝癌（PHC）重要的血清學(xué)標(biāo)志物，并作為PHC診斷、評(píng)價(jià)療效給予后的敏感指標(biāo)應(yīng)用于臨床[2]?，F(xiàn)就甲胎蛋白的生理功能及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 生理功能

1.1 胚胎性白蛋白 AFP在胎兒血液循環(huán)中具有較高的濃度，出生后則下降，至生后2～3月AFP基本被白蛋白替代，血液中較難檢出。胎兒先天性脊柱裂、神經(jīng)管畸形及唐氏綜合征等均可導(dǎo)致AFP含量改變，妊娠期可通過(guò)AFP監(jiān)測(cè)進(jìn)行上述疾病的篩查和診斷。

1.2 生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子 過(guò)去AFP被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物妊娠的必要蛋白，近年研究證明，胎兒發(fā)育、肝臟再生、腫瘤細(xì)胞增殖等生長(zhǎng)狀態(tài)均可被AFP抑制。有文獻(xiàn)指出，該作用在PHC中的表現(xiàn)為：AFP可逃避Fas/FasL通路的免疫監(jiān)視達(dá)到調(diào)控肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。研究證明，AFP濃度高低與PHC病情進(jìn)展有密切的關(guān)系，可作為PHC患者治療效果及病情狀態(tài)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

1.3 配體結(jié)合及運(yùn)輸 AFP與白蛋白一樣可對(duì)脂肪酸、膽紅素、類固醇、Cu2+、Ni2+及多種藥物結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)。自上個(gè)世紀(jì)90年代，關(guān)于利用AFP為載體運(yùn)輸阿霉素、柔紅霉素、順鉑、甲氨蝶呤等抗癌藥物的研究越來(lái)越多，AFP作為配體載體，可通過(guò)胞吞作用將上述藥物選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞，起到治療作用。

1.4 免疫抑制、T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡 關(guān)于胎兒發(fā)育過(guò)程的研究中發(fā)現(xiàn)了較高濃度的AFP，故有人認(rèn)為AFP作用可能通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)抑制性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生來(lái)抑制免疫效應(yīng)，以抵抗母體排斥。同時(shí)又有研究發(fā)現(xiàn)，AFP在體內(nèi)可抑制PHC患者的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答，并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡。

2 臨床應(yīng)用

2.1 在產(chǎn)檢中的應(yīng)用 鑒于前文所述，AFP為胚胎性白蛋白，胎兒先天性脊柱裂、神經(jīng)管畸形、唐氏綜合征等均可見(jiàn)血AFP濃度的改變。國(guó)內(nèi)外已將AFP、hCG、非結(jié)合型雌三醇的三聯(lián)檢測(cè)應(yīng)用于胎兒神經(jīng)管畸形以及唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查，其準(zhǔn)確性較高，可達(dá)60%～70%。

2.2 肝臟疾病中的應(yīng)用

2.2.1 AFP在PHC中的應(yīng)用 目前臨床常用AFP作為PHC診斷、療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。PHC屬于臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)，其早期診斷和治療顯得尤為重要。AFP對(duì)于PHC的早期診斷及預(yù)后評(píng)估敏感性較強(qiáng)，可達(dá)70%以上[3]，特異性遠(yuǎn)高于除病理之外的其他所有檢查手段[4]，且AFP濃度高低與腫瘤大小呈正相關(guān)，但仍存在一定局限性，約30%左右的PHC患者出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性[5]。

2.2.2 良惡性肝病鑒別診斷 因其他慢性肝臟疾病與PHC均可見(jiàn)AFP濃度增高，故AFP對(duì)肝臟疾病的鑒別診斷中意義較小。但有專家指出，AFP的異質(zhì)體AFP-L3陽(yáng)性的PHC患者腫瘤生長(zhǎng)迅速，并早期即可有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]，由此推測(cè)AFP-L3是PHC的高度特異標(biāo)志物，可通過(guò)對(duì)AFP-L3的檢測(cè)早期診斷PHC并用于其他慢性肝臟疾病的鑒別診斷。同時(shí)AFP另一異質(zhì)體AFP-L在良性肝病中較難測(cè)出，而在PHC患者中有較高的濃度，故認(rèn)為亦可用于良惡性肝臟疾病的鑒別診斷。

2.2.3 PHC預(yù)后評(píng)估 AFP-L3陽(yáng)性患者生存期顯著低于陰性者。無(wú)論術(shù)前AFP-L3水平高低，如果術(shù)后出現(xiàn)AFP-L3陽(yáng)性，常提示有腫瘤殘留，復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率均較高，預(yù)后不良。

2.2.4 其他肝臟疾病中的應(yīng)用 乙型肝炎患者約有20%以上可出現(xiàn)AFP檢測(cè)異常，常因病情所處階段不同而表現(xiàn)出不同水平的增高，急性者由于肝細(xì)胞活動(dòng)活躍，AFP水平升高幅度可相應(yīng)增大；而慢性者及肝臟纖維化者，因肝臟組織修復(fù)、肝細(xì)胞再生，可出現(xiàn)輕度AFP升高，之后隨病情好轉(zhuǎn)而降至正常；如出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)或重型肝炎，則AFP將出現(xiàn)較為明顯的升高。

2.3 其他 由于AFP來(lái)源較為特殊，故在多種疾病中均有一定檢測(cè)價(jià)值。AFP-L3對(duì)于監(jiān)測(cè)睪丸腫瘤發(fā)展及活動(dòng)具有重要意義，對(duì)于睪丸非精原細(xì)胞瘤的診斷和治療效果評(píng)價(jià)中是較為敏感的指標(biāo)；近年來(lái)關(guān)于AFP在胃癌診斷中的應(yīng)用研究表明，胃癌患者AFP水平顯著高于胃部良性疾病，對(duì)于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和手術(shù)方式選擇以及預(yù)后判斷均具有較高的指導(dǎo)意義[7]；另外在性腺、性腺外卵黃囊瘤等兒科疾病中，也發(fā)現(xiàn)了陽(yáng)性的AFP或其異質(zhì)體。

3 小結(jié)

AFP作為一種胚胎性白蛋白、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子、配體結(jié)合及運(yùn)輸工具，同時(shí)具有免疫抑制、T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡等作用，與肝癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AFP在多種腫瘤中均可表現(xiàn)出較高濃度，可為多種腫瘤的陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)，但目前臨床主要用于PHC的診斷及療效監(jiān)測(cè)，顯然，該觀點(diǎn)應(yīng)得到重新評(píng)價(jià)。隨著對(duì)AFP多種作用的研究，AFP在不久的將來(lái)將得到更為廣泛的應(yīng)用。

[1]陳建國(guó),陸建華,張永輝,等.甲胎蛋白的現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用與篩查進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤,2009,18(8):609-612.

[2]葉應(yīng)嫵,王毓三,申子瑜.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].南京：東南大學(xué)出版社,2006:689-691.

[3]高文峰,鄭加生,孫斌.甲胎蛋白在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床價(jià)值[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010,16（32）：19-20.

[4]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)專家委員會(huì).原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華肝臟病雜志,2000,8(3):135.

[5]李瑋,白云,李云婷,等.甲胎蛋白的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)[J].臨床誤診誤治,2007,20(8):97-99.

[6]殷正豐.甲胎蛋白異質(zhì)體作為肝癌標(biāo)志物的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤雜志,2004,19(1):4.

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