牙源性角化囊性瘤的研究進(jìn)展

賈 黎 劉學(xué)恒

北京大學(xué)深圳醫(yī)院口腔科。廣東 深圳 518036

牙源性角化囊性瘤(keratocystic odontogenic tumour，KCOT），以往稱為牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst, OKC），是一種常見的頜骨牙源性病損，具有較高的增殖潛能，生長(zhǎng)方式特殊，保守性手術(shù)后易復(fù)發(fā)[1-3]。2005年WHO對(duì)頭頸部腫瘤的新分類中，將其歸為牙源性良性腫瘤[4]。大部分KCOT為單發(fā)病損，部分病例可伴發(fā)痣樣基底細(xì)胞癌綜合癥(nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS）。NBCCS是一種累及多種組織器官的常染體顯性遺傳病[5]，患者可表現(xiàn)多種發(fā)育異常，并易患多種類型的腫瘤（詳見表1），頜骨多發(fā)性KCOT為NBCCS最常見的表現(xiàn)之一，約見于65%～90%的患者。

目前認(rèn)為KCOT的組織來源為頜骨內(nèi)的牙板上皮剩余，這些牙齒發(fā)育過程中殘留的上皮結(jié)構(gòu)受到刺激后發(fā)生增殖，繼而發(fā)生囊腫或腫瘤。然而對(duì)于KCOT發(fā)病的始動(dòng)因素及分子機(jī)制仍不清楚。NBCCS致病相關(guān)基因PTCH1的研究為KCOT的分子發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。本文就目前KCOT的研究進(jìn)展做一綜述總結(jié)。

表1 NBCCS的臨床表現(xiàn)及外顯率[6]

1 KCOT分子發(fā)病機(jī)制的研究

1.1 KCOT與PTCH1 PTCH1基因全長(zhǎng)51kb，位于9q22-31，其編碼蛋白為全長(zhǎng)1447個(gè)氨基酸的12次跨膜蛋白patched。patched作為sonic hedgehog（SHH）的受體，通過Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體－smoothened（SMO）進(jìn)行負(fù)調(diào)控[7]。在沒有SHH配體存在時(shí)，patched抑制smoothened，進(jìn)而抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)；當(dāng)SHH與patched結(jié)合時(shí)，patched對(duì)smoothened的抑制作用被解除，Hedgehog通路被激活，其下游的轉(zhuǎn)錄因子Gli進(jìn)入核內(nèi)，啟動(dòng)下游效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，其目的基因包括PTCH1自身，BMP家族，WNT家族、TGFβ家族等。PTCH1的異常失活可導(dǎo)致Hedgehog傳導(dǎo)通路的組成性激活，進(jìn)而引起一系列發(fā)育異常和腫瘤發(fā)生[8]。

目前認(rèn)為PTCH1基因是一種腫瘤抑制基因，NBCCS及其相關(guān)腫瘤的散發(fā)形式可能發(fā)生PTCH1基因的突變。我們課題組的系列研究[9-11]和國(guó)內(nèi)外其他研究[12,13]均證實(shí)：PTCH1突變不僅頻發(fā)于NBCCS相關(guān)性KCOT，散發(fā)的KCOT也可發(fā)生PTCH1突變。目前的研究表明，并非所有的KCOT均發(fā)生了PTCH1基因的突變，這提示了在KCOT發(fā)病機(jī)制中，PTCH1基因的失活可能還存在除突變之外還存在其他途徑或機(jī)制。

1.1.1 PTCH1基因突變 研究表明，NBCCS相關(guān)腫瘤及其散發(fā)形式視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤等均可發(fā)生PTCH1基因突變[14,15,16,17]。對(duì)16例綜合征相關(guān)KCOT和34例散發(fā)KCOT進(jìn)行PTCH1基因的突變檢測(cè)，分別在14例（87.5%）NBCCS相關(guān)KCOT和10例（29.4%）散發(fā)性KCOT中檢測(cè)到26處突變位點(diǎn)（2處突變，c.2619C>A和c.1247C>G發(fā)生了兩次），其中10處發(fā)生移碼突變，2處為無(wú)義突變，7處錯(cuò)義突變，4處框內(nèi)插入/缺失，還有3例發(fā)生于外顯子和內(nèi)含子接頭的突變導(dǎo)致mRNA異常剪切。大部分PTCH1突變（13/26）可導(dǎo)致patched蛋白的提前截?cái)唷?/26發(fā)生于與hedgehog配體結(jié)合相關(guān)的兩個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)上。另一個(gè)相對(duì)高發(fā)的突變位點(diǎn)（5/26）在固醇感受域（sterol-sensing domain，SSD），該功能域在進(jìn)化上高度保守[18]，但功能不明。這些結(jié)果結(jié)合國(guó)內(nèi)外的研究成果提示：PTCH1基因突變所導(dǎo)致的異?？赡芘cKCOT的發(fā)病緊密相關(guān)。

1.1.2 PTCH1基因與二次打擊理論 腫瘤形成過程包括多個(gè)不連續(xù)的進(jìn)程，這些進(jìn)程可能與特定基因所累積的突變相關(guān)。1971年Knudson通過對(duì)48例兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病率進(jìn)行了回顧性的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后才提出了“二次打擊”理論[19]。該理論認(rèn)為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生是兩次突變的結(jié)果。對(duì)于雙側(cè)患病的家族性患者來講，第一次基因突變發(fā)生于生殖系水平，第二次突變則發(fā)生于出生后的體細(xì)胞水平；對(duì)于單側(cè)患病的散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者而言，患者往往攜帶兩處體細(xì)胞水平的突變。這一現(xiàn)象說明視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生是由兩次突變事件造成的——即散發(fā)腫瘤中的兩次體細(xì)胞突變，家族性腫瘤中一次體細(xì)胞和一次生殖系水平突變。隨后，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的致病基因RB1被克隆，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中，RB1兩條等位基因由于突變而全部失活[20]。這一觀點(diǎn)的提出引發(fā)了新的癌癥基因分類，癌癥相關(guān)基因被分為原癌基因和抑癌基因兩大類。

Knudson關(guān)于腫瘤抑制基因的“二次打擊”理論認(rèn)為[19,21]，腫瘤的發(fā)生發(fā)展需要抑制基因發(fā)生兩次“打擊”事件，才可使該基因的兩條等位基因完全破壞，導(dǎo)致基因失活。隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，目前認(rèn)為造成腫瘤抑制基因的“二次打擊”的事件可以為一條等位基因的突變及另一條等位基因的突變、LOH或過甲基化。NBCCS及其相關(guān)散發(fā)腫瘤的發(fā)生被認(rèn)為是遵循PTCH1的“二次打擊”理論的[22,23]，即綜合征相關(guān)的BCCs和KCOTs可能起源于含有遺傳性的“第一次打擊”的前體細(xì)胞，僅需要一次體細(xì)胞突變即可引起PTCH1基因的純合失活，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生。而KCOT散發(fā)形式的發(fā)生則需要體細(xì)胞水平的兩次打擊或突變，其中一次可表現(xiàn)為等位基因缺失或啟動(dòng)子的過甲基化。然而目前關(guān)于PTCH1基因失活是否遵循經(jīng)典的“二次打擊”模式研究較少，有學(xué)者認(rèn)為PTCH1基因的一次突變打擊即可發(fā)生腫瘤，即單倍體劑量不足因素。所以目前關(guān)于KCOT的發(fā)生到底需要一處、兩處還是更多PTCH1基因的失活尚無(wú)定論；或者并不能用一種統(tǒng)一的模式來解釋KCOT的發(fā)生。

近年來，通過突變、基因表達(dá)異常、體外功能分析及基因敲除小鼠等證據(jù)確定了很多候選的腫瘤抑制基因。Knudson的“二次打擊”理論已經(jīng)成為腫瘤抑制基因的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，該理論不僅在RB1等基因中得以證實(shí)，在其他腫瘤抑制基因如TP53、WT1等中也均得到了證實(shí)。

1997年，Haber和Harlow提出了定義腫瘤抑制基因的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)[24]，即：這類基因在腫瘤發(fā)展過程中發(fā)生了突變并失去功能。這個(gè)概念的提出試圖建立一個(gè)可使多數(shù)腫瘤抑制基因得以正確納入的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。和Knudson相同，這個(gè)分類也是基于突變的概念之上的，強(qiáng)調(diào)突變勝于強(qiáng)調(diào)基因的功能。因此，現(xiàn)在很多學(xué)者將發(fā)生了兩處失活打擊視為是判定腫瘤抑制基因唯一可靠的證據(jù)。然而，這個(gè)定義很可能將很多潛在的腫瘤抑制基因排除在外，包括一些通過甲基化等表觀遺傳學(xué)因素失活的基因，或者僅發(fā)生了一條等位基因失活的基因，還有一些可誘導(dǎo)腫瘤形成的修飾基因等（這部分基因表現(xiàn)為多態(tài)性變異而非突變）。近來年，越來越多的候選腫瘤抑制基因被證實(shí)并不遵循經(jīng)典的“二次打擊”模型。

1.1.3 PTCH1基因的表觀遺傳學(xué)研究 表觀遺傳學(xué)因素導(dǎo)致的基因失活是腫瘤發(fā)生過程中的重要始動(dòng)因素之一，研究表明：腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島可發(fā)生過甲基化并導(dǎo)致基因沉默，使蛋白表達(dá)水平降低。這種過甲基化可能與基因的雜合性缺失、突變共同構(gòu)成“二次打擊”，導(dǎo)致抑癌基因的兩個(gè)等位基因全部失活，促使腫瘤發(fā)生發(fā)展[25]。目前研究已涉及了包括p16、p15、Rb、APC、COX-2等30余種抑癌基因的異常甲基化，其中，啟動(dòng)子區(qū)CpG島的過甲基化幾乎在每種類型的腫瘤中都可發(fā)生。

目前越來越多通過過甲基化因素失活的基因被報(bào)道，故甲基化因素被逐漸認(rèn)為是腫瘤抑制基因的一個(gè)額外的、有效的打擊。然而，很多學(xué)者始終認(rèn)為與腫瘤發(fā)生相關(guān)的截?cái)嗤蛔兪悄[瘤抑制基因的一個(gè)確切證據(jù)。這一觀點(diǎn)長(zhǎng)久以來占據(jù)統(tǒng)治地位，以至于當(dāng)一個(gè)候選的腫瘤抑制基因如果僅發(fā)生了過甲基化而未發(fā)生截?cái)嗤蛔?，就不能被認(rèn)為是一個(gè)真正的腫瘤抑制基因，除非還有其他證據(jù)來支持。

迄今僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道PTCH1基因啟動(dòng)子區(qū)域的過甲基化疾病發(fā)病過程中的作用[26,27,28]：已證實(shí)PTCH1基因啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化導(dǎo)致的基因失活參與了乳腺癌、卵巢囊腫及纖維瘤的發(fā)病過程，但是在基底細(xì)胞癌及成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中并未檢測(cè)到PTCH1基因啟動(dòng)子的過甲基化。這說明PTCH1基因的過甲基化可能與腫瘤的類型有關(guān)，KCOT中是否發(fā)生了PTCH1基因的過甲基化目前還未見報(bào)道，仍有待于深入研究。由于甲基化導(dǎo)致的基因沉默是一個(gè)可逆的基因修飾過程，使用甲基化抑制劑可直接恢復(fù)抑癌基因功能，因此，改變腫瘤相關(guān)基因的甲基化狀態(tài)很可能為腫瘤治療提供一個(gè)新的途徑。

1.2 KCOT與PTCH2 脊椎動(dòng)物Hedgehog蛋白存在另一個(gè)受體——Patched2。人PTCH2基因定位于1p32.3-p32.1，共有22個(gè)外顯子，編碼1 203個(gè)氨基酸的12次跨膜蛋白，與PTCH1基因序列有54 % 的同源性。有報(bào)道成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和BCC中可發(fā)生PTCH2基因的突變，最近在1個(gè)中國(guó)漢族NBCCS家系中，發(fā)現(xiàn)致病性PTCH2基因突變(2157G>A)[29]。我們課題組對(duì)15例已完成PTCH1基因突變檢測(cè)的NBCCS相關(guān)KCOT進(jìn)行PTCH2基因的突變篩查[30]，發(fā)現(xiàn)2例病例攜帶生殖細(xì)胞水平的錯(cuò)義突變，其中1例在核苷酸323位點(diǎn)發(fā)生T>C的改變(e.323 T>C)，相應(yīng)的編碼氨基酸由亮氨酸變?yōu)楦彼幔撐稽c(diǎn)位于PTCH2基因的第一個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)上，為結(jié)合Shh蛋白密切相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)域。該患者并未檢測(cè)到PTCH1基因的異常。另1例攜帶1319位點(diǎn)c>T的改變(e.1319C> T)導(dǎo)致編碼氨基酸由丙氨酸變成為纈氨酸，該突變位于PTCH2蛋白的固醇感受域。該患者同時(shí)攜帶一處PTCH1基因的胚系突變?yōu)檎a插入(e.1338—1339 ins.GCG)，即在PTCH1蛋白的第二跨膜區(qū)插入了一個(gè)丙氨酸，該區(qū)域同樣位于進(jìn)化上高度保守的固醇感受域。此外本研究還發(fā)現(xiàn)了9處PTCH2的多態(tài)性位點(diǎn)，其中3處為尚未報(bào)道的新位點(diǎn)(e.2067 T>C，e.2319 G>A，e.3126+14 C>T)。在檢測(cè)的l5例病例中有13例攜帶P日，基因突變(13／15)，與之相比，NBCCS相關(guān)性KCOT患者中PTCH2突變的發(fā)生率較低(2／15)，且本研究發(fā)現(xiàn)在NBCCS患者中，PTCH2的突變可單獨(dú)存在，亦可與PTCH1的突變同時(shí)發(fā)生。但迄今為止文獻(xiàn)中相關(guān)研究較少，PTCH2基因突變發(fā)生的頻率、類型以及分布特點(diǎn)及其在NBCCS發(fā)病中作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[31]。

1.3 KCOT與SMO 1996年，人們首次分離出了與果蠅同源的鼠和人類的SMO基因，為編碼794個(gè)氨基酸的連續(xù)序列。SMO定位于7q32.3-q34，含有12個(gè)外顯子，總長(zhǎng)為24kb。SMO蛋白屬于7次跨膜受體超家族，含有4個(gè)糖基化位點(diǎn)，長(zhǎng)度為203－205個(gè)氨基酸的、半胱氨酸豐富的胞外N-末端（cysteine-rich N-terminal extracellular domain CRD）與跨膜區(qū)具有高度保守性，與Wnt家族受體Fizzled相似，提示此區(qū)域在SMO功能上的重要作用[32,33,34]。當(dāng)受到Hh信號(hào)刺激時(shí)，核內(nèi)SMO通過磷酸化被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，變得更加穩(wěn)定。即使在沒有Hh信號(hào)的情況下，SMO的過表達(dá)也可激活信號(hào)的傳遞，SMO發(fā)生激活性突變可導(dǎo)致SMO蛋白聚集于細(xì)胞膜，從而激活通路[35,36,37]。

PTCH1的失活性突變使其蛋白喪失對(duì)SMO的抑制作用，導(dǎo)致Hedgehog通路的異常激活，這可能是NBCCS患者發(fā)生一系列發(fā)育異常和腫瘤的重要原因。但并非所有NBCCS相關(guān)疾病及其散發(fā)病變都有PTCH1基因突變的現(xiàn)象，特別是各種病變的散發(fā)形式突變檢出率并不高，促使人們進(jìn)一步探討Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路中其他重要分子的作用。Xie等[38]報(bào)道了3例散發(fā)性BCC中兩處SMO基因的錯(cuò)義突變，并發(fā)現(xiàn)突變的SMO蛋白能夠協(xié)同腺病毒E1A轉(zhuǎn)化大鼠胚胎成纖維細(xì)胞，過表達(dá)SMO突變體的轉(zhuǎn)基因鼠皮膚可發(fā)生類似于BCC的病損，推測(cè)PTCH1的失活突變導(dǎo)致功能喪失和SMO的激活突變導(dǎo)致其功能激活都會(huì)導(dǎo)致SHH信號(hào)的持續(xù)性、非配體依賴性激活，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在對(duì)16例綜合征相關(guān)和34例散發(fā)性KCOT病變采用PCR—DHPLC篩查和DNA直接測(cè)序方法檢測(cè)SMO基因的突變[9]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3處以往未見報(bào)道的單堿基改變，分別位于SMO基因的2號(hào)外顯子(e.536C>T)、2號(hào)內(nèi)含子(e.IVS537+18C>T)和3號(hào)外顯子(e.582A>G)，經(jīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析確定為SMO基因的多態(tài)性，但并未檢測(cè)到SMO基因的致病突變。有研究證實(shí)：PTCH1對(duì)SMO的抑制作用是通過阻止SMO以高磷酸化狀態(tài)在細(xì)胞膜的大量聚集而實(shí)現(xiàn)的，外源性SMO的表達(dá)可以導(dǎo)致SHH通路目標(biāo)基因的高表達(dá)，提示SMO對(duì)SHH信號(hào)通路的影響可能是通過對(duì)量的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)的[39]，而非以其突變體形式。因此進(jìn)一步明確SMO是否在KCOT發(fā)生過程中起作用，還有待于分析SMO在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)變化[31]。

2 對(duì)KCOT間質(zhì)的研究

上皮-間質(zhì)相互作用（Epithelial–mesenchymal interactions，EMI）在保持組織穩(wěn)定方面起關(guān)鍵作用，主要通過細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)來維持細(xì)胞大小、功能和對(duì)病理?xiàng)l件下的反應(yīng)[40]。成纖維細(xì)胞，是間質(zhì)中的主要細(xì)胞成分，在鄰近的上皮發(fā)生腫瘤時(shí)也發(fā)生改變[41]。生理情況下成纖維細(xì)胞可以分泌Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原。膠原是纖維結(jié)締組織的主要有機(jī)成分，Ⅰ型膠原纖維含量最多，主要分布在皮膚、肌腱、骨和筋膜內(nèi)，它常以緊密堆積的形式互相聯(lián)結(jié)，使組織顯示出韌性，對(duì)張力和拉力有較強(qiáng)的抵抗力；Ⅲ型膠原在組織中的含量較低，但分布廣泛，是網(wǎng)狀纖維的膠原亞單位。

Junqueira等最早將PSP法應(yīng)用于組織的膠原檢測(cè)[42]。PSP法的原理是基于膠原分子豐富的堿性氨基酸和因膠原蛋白平行聚合排列而具有的雙折射性質(zhì)。天狼猩紅是強(qiáng)酸性染料，與膠原結(jié)合穩(wěn)定不易褪色，染料分子呈長(zhǎng)形展開，在長(zhǎng)軸方向以彼此平行的方式附著于每個(gè)膠原分子，使膠原的雙折射性明顯增強(qiáng)，因而入射的正交偏光由于雙折射而發(fā)生的光干涉更明顯，不同折射率表現(xiàn)出不同的干涉色和折射強(qiáng)度。Ⅰ型膠原由多個(gè)原纖維粒合成，成熟、粗大，折射率強(qiáng)，在偏光下呈亮黃、橙或紅色粗纖維狀；Ⅲ型膠原以原纖維形式存在，纖細(xì)、幼稚，折射率弱，因此在偏光下為細(xì)長(zhǎng)的綠色纖維。采用PSP法可在同一視野中觀察Ⅰ型和Ⅲ型膠原的形態(tài)、分布，并可進(jìn)行半定量分析。PSP法已用于皮膚病的診斷，牙齦增生和牙源性腫瘤間質(zhì)的研究[43-46]。

牙源性囊腫和腫瘤都來自牙源性上皮[47]，但是它們卻表現(xiàn)不同的生物學(xué)行為。這些差異一方面來自病損發(fā)生過程中上皮成分的特征，另一方面差異則來自病損的間質(zhì)不同。在以往的OKC中上皮-間質(zhì)相互作用的研究中，Vedtofte等[48]將OKC上皮移植到裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)只有在OKC本身的間質(zhì)支持下，才能保留其典型的組織學(xué)表現(xiàn)。這說明OKC的生物學(xué)行為同時(shí)需要依賴于上皮和間質(zhì)，間質(zhì)在調(diào)控上皮細(xì)胞形態(tài)穩(wěn)定，增殖、分化、粘附等過程起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)KCOT的侵襲性生長(zhǎng)的生物學(xué)行為和其特征性間質(zhì)有關(guān)，如KCOT細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)tenascin和fibronectin表達(dá)要高于根尖囊腫(radicular cyst, RC)[49]，伴發(fā)綜合征的KCOT的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)tenascin, fibronectin, 基底膜Ⅳ型膠原表達(dá)與散發(fā)KCOT有明顯區(qū)別[50]。

Hirshberg等[51]采用PSP法比較OKC與含牙囊腫(dentigerous cyst, DC)和RC的結(jié)締組織基質(zhì)成分，發(fā)現(xiàn)OKC的膠原比較細(xì)小、松散，而DC和RC的膠原比較粗大，緊密，分析OKC的間質(zhì)內(nèi)可能含前膠原，中間膠原或其它一些病理性膠原成分，認(rèn)為KCOT的囊壁膠原纖維和牙源性腫瘤的間質(zhì)相似，提示KCOT的間質(zhì)不僅是囊壁的支撐者，還在病損的生物學(xué)行為中發(fā)揮作用。da Silva等[52]用免疫組織化學(xué)方法觀察到OOC與OKC的囊壁中都含有Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，OKC囊壁中的膠原纖維排列松散、彌散，沒有OOC規(guī)律，目前尚無(wú)對(duì)OOC囊壁中的膠原成分定量分析的研究。本文中采用PSP法分析并首次定量比較OOC和KCOT囊壁中的膠原成分，發(fā)現(xiàn)OOC囊壁中主要為Ⅰ型膠原，粗大致密，按一定方向規(guī)律排列，形態(tài)和分布類似于皮膚和口腔角化粘膜如牙齦[53,54]；而KCOT囊壁中主要為Ⅲ型膠原，細(xì)小疏松，聯(lián)結(jié)成網(wǎng)狀，二者有明顯區(qū)別。

間質(zhì)對(duì)于保持上皮組織穩(wěn)定起關(guān)鍵作用，構(gòu)成細(xì)胞復(fù)雜的分子交叉?zhèn)鬟f的外環(huán)境。研究表明，間質(zhì)成分的改變?nèi)缂〕衫w維細(xì)胞（myofibroblast，MF）的出現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致相鄰的上皮發(fā)生腫瘤性變化[55,56]。MF具有收縮能力，生理和生化特性與平滑肌細(xì)胞相似，由成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，主要促使細(xì)胞外基質(zhì)大量合成并具有促進(jìn)腫瘤性上皮病損發(fā)展的潛能[57,58]。Vered等[59]研究發(fā)現(xiàn)OOC囊壁間質(zhì)中的MF數(shù)目顯著少于KCOT，KCOT間質(zhì)中MF數(shù)目居然和口腔鱗狀細(xì)胞癌間質(zhì)數(shù)目沒有顯著性差異，提示其侵襲性生長(zhǎng)行為和MF在間質(zhì)中表達(dá)增高、上皮和間質(zhì)之間相互作用及產(chǎn)生的相關(guān)反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，由WHO牙源性腫瘤新分類所引發(fā)的有關(guān)KCOT是“腫瘤”還是“囊腫”的爭(zhēng)論，進(jìn)一步增加了人們對(duì)它的關(guān)注程度。對(duì)KCOT的保守性手術(shù)治療選擇與預(yù)防臨床復(fù)發(fā)的問題、KCOT病變微環(huán)境中與骨吸收相關(guān)的各類分子在頜骨破壞中的作用與調(diào)控、致病相關(guān)基因細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究等問題的深入研究將會(huì)使我們對(duì)KCOT病變本質(zhì)和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有更加深入的了解。

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