炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)潰瘍性結(jié)腸炎治療部分解讀

楊 紅 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科(100730)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)一起并稱為炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)。雖然中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會早在上世紀(jì)70年代就提出了IBD的診治意見，但該病在我國仍屬少見，臨床醫(yī)師對其診治的認(rèn)識、理解和經(jīng)驗均不足，往往導(dǎo)致誤診、誤治。近十余年來，盡管沒有明確的流行病學(xué)證據(jù)，但根據(jù)就診人數(shù)呈逐步增加趨勢可以推斷UC已成為我國常見消化系統(tǒng)疾病。在遵循循證醫(yī)學(xué)原則對UC不斷深入認(rèn)識、總結(jié)國內(nèi)研究成果以及借鑒國外最新共識的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會IBD學(xué)組于2012年遵照規(guī)范程序?qū)?007年版中國IBD診治共識進行了修訂。本文以“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)”為基礎(chǔ)，解讀共識意見中建議的精髓，剖析UC治療中需注意的要點，分層闡述氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑在UC治療中的新進展，以期提高臨床醫(yī)師對UC治療的認(rèn)知水平。

一、2012年與2007年［1］UC治療共識意見的差異

1.本次共識意見提出UC的治療目標(biāo)為:誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合，防治并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。新提出了黏膜愈合的要求，且更注重提高患者的生活質(zhì)量。

2.治療原則沿用2007年的分級、分期、分段治療原則，但將人文關(guān)懷提升至一定高度，倡導(dǎo)“決定治療方案前應(yīng)向患者詳細(xì)解釋方案的效益和風(fēng)險，在與患者充分交流并取得合作之后實施”，并強調(diào)“治療過程中應(yīng)根據(jù)患者對治療的反應(yīng)以及對藥物的耐受情況隨時調(diào)整治療方案”，即在不違背總體原則的基礎(chǔ)上強調(diào)個體化治療，而不是按照書本生搬硬套治療所有患者。

3.對UC治療藥物的適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療時間、國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的療效、劑型、釋放特點、推薦劑量等都作了更詳盡的闡述。

4.解決了臨床醫(yī)師經(jīng)常困惑的問題——內(nèi)科治療藥物選擇的時機。

①輕中度UC患者何時選用糖皮質(zhì)激素治療?足量氨基水楊酸制劑治療2～4周癥狀控制不佳，應(yīng)及時改用糖皮質(zhì)激素治療。

②輕中度UC患者何時選用免疫抑制劑治療?糖皮質(zhì)激素治療無效或激素依賴的患者，可選用免疫抑制劑治療。

③重度UC患者靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素，觀察多久仍無效需轉(zhuǎn)換治療方案?靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療約5 d仍無效，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案。

④臨床緩解后維持治療的療程如何?氨基水楊酸制劑維持治療的療程為3～5年或更長。

5.與國際接軌，增加了生物制劑在中重度UC治療中的應(yīng)用及其指征。對于中度UC患者，當(dāng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑［硫嘌呤類藥物硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)］治療無效或激素依賴、或不能耐受上述藥物治療時，可考慮英夫利西單抗(IFX)治療。對于重度UC患者，靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療無效時，可考慮IFX治療作為“拯救”方案。

6.更為詳盡地闡述了重度UC的治療原則、方案和流程。首先應(yīng)注意防治水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并除外合并艱難梭菌或巨細(xì)胞病毒感染;其次藥物治療首選靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素;最后對于糖皮質(zhì)激素治療無效者應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案(”拯救”治療)。

7.對UC癌變提出了較為明確的處理意見:癌變、平坦黏膜上的高度異型增生應(yīng)行全結(jié)腸切除;平坦黏膜上的低度異型增生可行全結(jié)腸切除，或3～6個月后隨訪，如仍為同樣改變亦應(yīng)行全結(jié)腸切除;隆起型腫塊上發(fā)現(xiàn)異型增生但不伴有周圍平坦黏膜上的異型增生，可行內(nèi)鏡下腫塊摘除，之后密切隨訪，如無法行內(nèi)鏡下腫塊摘除則行全結(jié)腸切除。

二、關(guān)于UC治療的新認(rèn)識

1.氨基水楊酸制劑在UC治療中的地位［2～10］:氨基水楊酸制劑包括傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶(SASP)和各種不同類型的5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑。多項前瞻性和回顧性研究顯示口服≥2 g/d的5-ASA制劑對誘導(dǎo)和維持輕中度UC緩解有效，口服高劑量美沙拉秦(4.8 g/d)誘導(dǎo)中度UC緩解的療效顯著優(yōu)于低劑量美沙拉秦(2.4 g/d)。有證據(jù)表明長期規(guī)律口服5-ASA制劑的UC患者結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險降低 75%(OR:0.25，95%CI:0.13 ～0.48)。

氨基水楊酸制劑與其他藥物的不同之處在于，該類藥物直接作用于腸壁而起效，因此臨床醫(yī)師在選擇藥物時應(yīng)考慮到藥物釋放部位與病變部位是否一致的問題，如SASP、巴柳氮、奧沙拉秦的釋放部位為結(jié)腸，緩釋型美沙拉秦的釋放部位為遠(yuǎn)段空腸、回腸和結(jié)腸，pH依賴型美沙拉秦的釋放部位為回腸末段和結(jié)腸。值得注意的是，meta分析顯示SASP誘導(dǎo)UC緩解的療效與美沙拉秦相似，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)較美沙拉秦多見(不良事件發(fā)生率:29%對15%)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)我國國情、患者經(jīng)濟狀況和藥物耐受情況選擇氨基水楊酸制劑。

2.糖皮質(zhì)激素在 UC 治療中的地位［10～14］:糖皮質(zhì)激素是強有力的抗炎藥物，適用于治療中重度UC，對于維持UC緩解無效。有研究比較了口服潑尼松(20 mg/d)聯(lián)合灌腸(氫化可的松100 mg/d)與SASP(第1周8 g/d，第2周4 g/d)治療輕中度UC的2周臨床應(yīng)答率，結(jié)果顯示激素聯(lián)合療法顯著優(yōu)于SASP(76%對52%)。一些類似研究亦均顯示糖皮質(zhì)激素對活動期UC有效。用于治療UC的糖皮質(zhì)激素的常用劑型包括口服制劑、靜脈制劑和局部制劑，口服制劑包括潑尼松、潑尼松龍、布地奈德，靜脈制劑包括甲潑尼龍、氫化可的松，局部制劑有栓劑、泡沫劑和灌腸劑，藥物包括氫化可的松、倍他米松、布地奈德。

糖皮質(zhì)激素的劑量選擇和如何減量是臨床醫(yī)師面臨的難題。有研究比較了潑尼松40 mg/d與60 mg/d的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩者對活動期UC療效相似，但60 mg/d不良反應(yīng)更常見。因此，本次共識意見建議的糖皮質(zhì)激素劑量為:對于輕中度UC，按潑尼松0.75 ～1 mg·kg－1·d－1給藥;對于重度UC，靜脈使用糖皮質(zhì)激素為首選治療，甲潑尼龍40～60 mg/d，或氫化可的松300～400 mg/d，劑量加大不會增加療效，但劑量不足會降低療效。推薦激素給藥達(dá)到癥狀緩解后再開始逐漸緩慢減量至停藥，須注意快速減量會導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。

3.免疫抑制劑在 UC 治療中的地位［15～22］:免疫抑制劑適用于激素?zé)o效或依賴，或不耐受氨基水楊酸制劑的UC患者，以及重度UC患者靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療無效時的”拯救”治療。針對前一種情況，最常用的為硫嘌呤類藥物AZA和6-MP，本次共識意見雖然對用量、起效時間等提出了建議，但目前尚缺乏提示中國人群目標(biāo)劑量的高質(zhì)量臨床試驗，相關(guān)研究有待開展。對于激素?zé)o效重度UC患者的”拯救”治療，硫嘌呤類藥物因起效較慢而不適用，環(huán)孢素A(CsA)起效快，本次共識意見推薦劑量為2 ～4 mg·kg－1·d－1靜脈滴注。

關(guān)于”拯救”治療中CsA與IFX的選擇問題，研究顯示兩者對重度UC的短期有效率相似。發(fā)表于2008年和2011年的兩項研究比較了CsA治療失敗者應(yīng)用IFX，以及IFX治療失敗者應(yīng)用CsA的療效，結(jié)果均顯示兩種用藥順序的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩項研究中1年內(nèi)可避免結(jié)腸切除術(shù)者分別占58%和41%，提示一種“拯救”方案失敗后另一種方案仍有一定療效。值得注意的是，兩項研究中分別有15%和10%的患者發(fā)生嚴(yán)重感染，因此此種用藥方式的安全性問題應(yīng)引起重視。

其他免疫抑制劑包括甲氨蝶呤(MTX)、沙利度胺等，這些藥物用于UC治療的研究較少，本次共識意見中未詳述，但對于AZA、6-MP治療無效或不耐受者不失為可選擇的二線用藥。少數(shù)回顧性研究顯示MTX治療AZA/6-MP無效或不耐受UC患者的臨床應(yīng)答率可達(dá)48%～78%，但目前尚無充分證據(jù)支持MTX對維持UC緩解有效。推薦誘導(dǎo)緩解期MTX劑量為20～25 mg/周肌肉注射，一般起效時間為8～12周。國內(nèi)外均無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示適宜的MTX劑量及其療效，可在其他藥物治療失敗時酌情選用。沙利度胺可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生，被稱為“窮人的生物制劑”，但目前僅有少數(shù)關(guān)于沙利度胺治療UC的文獻(xiàn)報道，具體劑量和療效有待探討。

4.生物制劑在 UC 治療中的地位［23，24］:高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實IFX誘導(dǎo)中重度UC緩解有效。兩項隨機雙盲安慰劑對照試驗評價了IFX誘導(dǎo)和維持治療成人中重度UC的療效(0、2、6周靜脈使用IFX 5 mg/kg或10 mg/kg，其后每8周一次，ACT 1試驗使用至第46周，ACT 2試驗使用至第22周)，結(jié)果顯示IFX 5 mg/kg組和10 mg/kg組第8周時臨床應(yīng)答率相似，均顯著高于安慰劑組(ACT 1:69%和61%對37%;ACT 2:64%和69%對29%);第30周(ACT 1和ACT 2)和第54周時(ACT1)，兩組IFX組臨床應(yīng)答率仍顯著高于安慰劑組。表明IFX對UC的誘導(dǎo)和維持緩解治療有效。我國目前正在進行IFX上市前Ⅲ期臨床試驗，尚無其治療UC的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本次共識意見僅簡要介紹了生物制劑在UC治療中的應(yīng)用指征和作用。

綜上所述，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會IBD學(xué)組在2007年版中國IBD診治共識的基礎(chǔ)上集合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家意見制定的2012年新版共識意見，為國內(nèi)UC患者的治療指出了可行且科學(xué)的臨床路徑，符合我國醫(yī)療體制改革的需求。但該共識意見亦存在一些不足之處，如其中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺少國內(nèi)數(shù)據(jù)等。此外，由于我國較少對UC患者實施手術(shù)治療，本次共識意見中關(guān)于UC手術(shù)時機選擇的陳述不多且無關(guān)于術(shù)式的推薦;一些新的UC治療藥物如生物制劑以及免疫抑制劑他克莫司等在我國尚缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗。這些問題有待國內(nèi)臨床消化科醫(yī)師在未來作進一步的探討。

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