炎癥性腸病及其治療藥物對生育、妊娠和哺乳的影響

吳小平 姚雪潔

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化科(410011)

多數(shù)炎癥性腸病(IBD)患者起病時較年輕，約50%的患者初診年齡＜35歲，25%在診斷為IBD后面臨首次生育的問題。這些育齡期IBD患者常擔憂自身疾病和病情進展會影響生育，對治療藥物的安全性亦產(chǎn)生疑慮。毫無疑問，面對患者的種種擔心，醫(yī)師的建議在很大程度上影響了患者的態(tài)度和選擇。此外，醫(yī)師對患者病情的認識和控制程度、藥物的選用等對妊娠是否成功亦起關(guān)鍵作用。為消除患者的顧慮和誤解，并給予科學(xué)合理的建議和指導(dǎo)，臨床醫(yī)師首先應(yīng)對IBD患者的生育、妊娠、哺乳等一系列問題有一正確全面的認識。本文就此作一闡述。

一、IBD疾病本身對生育的影響

影響IBD患者生育的主要因素包括年齡、營養(yǎng)狀況、外科手術(shù)、疾病活動度等。此外，患者對疾病和藥物的擔心亦會對生育產(chǎn)生一定程度的影響。研究發(fā)現(xiàn)緩解期IBD患者的生育力與正常人大致相同［1］，但活動期患者的生育力有所下降，尤其是存在肛周病變或盆腔膿腫、經(jīng)歷過外科手術(shù)特別是回腸貯袋肛管吻合術(shù)(IPAA)的患者［2］。除疾病本身對生育的影響外，IBD有一定的遺傳傾向，可影響下一代的患病率。家族史是IBD發(fā)病中最重要的預(yù)測因素。有研究顯示潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)患者的后代患IBD的風(fēng)險較普通人群升高2～13倍［3］。IBD患者的一級親屬患CD和UC的比例分別為5.2%和1.6%［4］。若父母雙方均為IBD患者，子女的患病率可高達36%［5］。

二、IBD治療藥物對生育的影響

1.IBD治療藥物對男性生育力的影響:柳氮磺吡啶(SASP)可致男性不育，可能與SASP導(dǎo)致精子數(shù)目、運動和形態(tài)異常有關(guān)［6］。SASP對精子的不良影響多與磺胺吡啶有關(guān)，且是可逆轉(zhuǎn)的。當停藥或調(diào)整SASP為5-氨基水楊酸(5-ASA)后，精子穿卵力以及其他生育指標會有所改善。鑒于精子的平均壽命為120 d，建議男性IBD患者在考慮生育時提前4個月停用SASP或改用5-ASA。除SASP外，有報道稱甲氨蝶呤(MTX)亦可導(dǎo)致可逆性的精液缺少。在有關(guān)男性備孕前服用MTX的研究中，目前尚未發(fā)現(xiàn)MTX有致男性生育力下降以及胎兒畸形的風(fēng)險。為避免MTX對精液的影響，亦推薦備孕者應(yīng)至少提前4個月停用MTX［7］。有關(guān)激素與生育安全的大規(guī)模臨床研究未提示激素會影響精子質(zhì)量和生育力，男性患者在備孕期可短期使用激素以控制病情［7］。對于硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤(AZA/6-MP)的安全性則存在爭議。多項研究［8，9］發(fā)現(xiàn)備孕期服用AZA/6-MP的男性IBD患者發(fā)生妊娠不良事件(流產(chǎn)、早產(chǎn)、先天缺陷、新生兒感染等)的風(fēng)險與備孕期未服用者相比并無明顯差異。但有報道發(fā)現(xiàn)備孕期服用AZA/6-MP的54例男性患者發(fā)生胎兒先天性畸形的風(fēng)險有所增加［10］。然而，目前尚無結(jié)論性證據(jù)表明備孕期IBD患者應(yīng)停用AZA/6-MP。Mahadevan等［11］對 10 例使用英夫利西單抗(IFX)治療的男性IBD患者進行自身對照研究，發(fā)現(xiàn)使用IFX后精子正常形態(tài)的比例以及精子動力均下降。推測IFX可能會導(dǎo)致男性精子數(shù)目、活力以及形態(tài)學(xué)的改變，但這些改變是否會對男性生育力造成影響仍未確定。目前并不建議使用IFX的男性IBD患者在考慮生育時停用IFX，中斷治療所導(dǎo)致的潛在病情加重會影響后續(xù)的治療效果。

2.IBD治療藥物對女性生育力的影響:總體而言，女性 IBD患者不孕癥的發(fā)生率約為8% ～12%［12，13］，與普通女性相似。但重度活動期 CD 或經(jīng)歷過手術(shù)的CD患者不孕癥的發(fā)生風(fēng)險增高［14］。治療藥物如SASP、激素和AZA對女性IBD患者生育力的不利影響尚未見報道，目前認為上述藥物不會導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。MTX有明確致畸作用，在準備生育時即應(yīng)避免使用。目前關(guān)于生物制劑以及手術(shù)與女性IBD患者生育力方面的研究甚少，具體影響暫未明確。

三、妊娠對IBD病情的影響

目前尚無研究顯示妊娠對IBD疾病進程存在長期的不利影響。Nielsen等［15］對97例女性UC患者進行長達12年的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠并未對IBD疾病本身產(chǎn)生影響，妊娠期間UC患者病情加重的發(fā)生率為34%，而非妊娠期間為32%，兩者之間無明顯差異。隨后Nielsen等［16］對68例CD患者為期13年的研究亦發(fā)現(xiàn)妊娠未對疾病本身產(chǎn)生負面影響。從長遠來看，妊娠可降低疾病復(fù)發(fā)率，減少患者對手術(shù)的需求。一項歐洲為期10年針對173例UC和93例CD患者的隊列研究［17］顯示，妊娠不僅未影響病變纖維化和狹窄等疾病表型以及手術(shù)率，反而降低了IBD的復(fù)發(fā)率。推測這可能與妊娠前后激素水平的變化對纖維化和狹窄形成抑制作用有關(guān)。此外，母體針對胎兒HLAⅡ類抗原的反應(yīng)似乎可誘導(dǎo)免疫耐受或免疫抑制，從而有利于IBD病情的控制［18］。

四、IBD疾病與妊娠安全

為評估IBD妊娠者與非IBD妊娠者之間發(fā)生妊娠不良事件風(fēng)險的差異，并評估妊娠不良事件的危險因素，Mahadevan等［19］的研究納入461例 IBD妊娠者和493例普通妊娠者進行比較發(fā)現(xiàn)，IBD妊娠者出現(xiàn)受孕不良反應(yīng)、妊娠不良反應(yīng)、妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險較高。與非IBD妊娠者相比，IBD疾病本身和IBD手術(shù)史圴為妊娠并發(fā)癥的危險因素。Cornish等［20］的Meta分析共納入了3907例IBD妊娠者和320531例非IBD妊娠者，結(jié)果顯示IBD妊娠者早產(chǎn)、低出生體重兒和先天性畸形的發(fā)生風(fēng)險分別為非IBD妊娠者的1.87倍、＞2倍、2.37倍。Dominitz等［21］的研究亦發(fā)現(xiàn)，CD妊娠患者發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重兒、胎齡不足的風(fēng)險相對較高，而UC妊娠患者易出現(xiàn)先天性畸形。該研究還發(fā)現(xiàn)吸煙是CD患者發(fā)生低出生體重兒和病情加重的獨立危險因素。上述研究表明，IBD疾病本身對妊娠安全有負面影響。即使在IBD臨床緩解期或輕度活動期，亦同樣存在導(dǎo)致妊娠不良后果的潛在風(fēng)險。CD發(fā)生早產(chǎn)和低出生體重兒的風(fēng)險似乎高于UC［22］。有關(guān)UC和CD妊娠風(fēng)險差異的結(jié)果可能與樣本量、妊娠年齡、藥物尤其是疾病活動度相關(guān)。

目前普遍認為IBD對妊娠結(jié)果的影響主要取決于妊娠初期IBD的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn)，若受孕時病情處于緩解期，約70% ～80%的UC患者和70%的CD患者在妊娠期間將處于緩解狀態(tài)，這與IBD未妊娠患者相同，即使病情復(fù)發(fā)也僅為輕度，且藥物的控制效果好;但如受孕時病情處于活動期，約50%～70%的UC患者和67%的CD患者在妊娠期間會出現(xiàn)病情加重或呈慢性活動狀態(tài)，此種情況下藥物的治療效果欠佳［23］。除妊娠初期外，如IBD患者妊娠期間病情復(fù)發(fā)，可增加早產(chǎn)和低出生體重兒的發(fā)生風(fēng)險，這在CD患者中更為明顯［24］。由此可見，在妊娠前和妊娠過程中誘導(dǎo)并維持病情緩解極為重要。2010年ECCO指南［25］已明確提出，CD活動期或病情加重所導(dǎo)致的妊娠不良事件遠多于絕大部分藥物本身所致的不良反應(yīng)，除MTX和沙利度胺外，CD患者在妊娠期間仍需繼續(xù)維持原有藥物治療。對 UC患者亦同樣應(yīng)掌握上述原則［26］?？偠灾?，在妊娠前和妊娠期間及時有效地控制IBD病情，取得并維持疾病緩解是保證IBD患者妊娠成功的關(guān)鍵。

五、IBD治療藥物與妊娠安全

目前已有足夠的證據(jù)支持IBD妊娠患者的最大危險因素為疾病活動度，而非積極的藥物治療可能帶來的妊娠不良后果［27］。根據(jù)美國食品藥物管理局(FDA)對妊娠期藥物使用的安全性分級，除MTX和沙利度胺外，多數(shù)IBD治療藥物均是安全的(見表 1、表 2)。

1.氨基水楊酸類:理論上SASP有致神經(jīng)管缺陷、唇腭裂等畸形發(fā)生的風(fēng)險，但臨床未見相關(guān)報道。Mogadam等［29］的研究顯示，服用SASP的181例IBD患者的妊娠不良事件發(fā)生率甚至低于未服用者。在一項針對165例服用常規(guī)劑量5-ASA的IBD妊娠患者的前瞻性研究［30］中，胎兒先天性畸形的發(fā)生風(fēng)險未見明顯增加。與Moskovitz等［31］的研究結(jié)果相似。N?rg?rd 等［32］發(fā)現(xiàn)，服用5-ASA 的148例IBD妊娠患者發(fā)生胎兒畸形和低出生體重兒的風(fēng)險亦未明顯增加，而死胎和早產(chǎn)兒的風(fēng)險較高，但不能排除IBD疾病活動度的影響。目前普遍認為妊娠期間服用常規(guī)劑量5-ASA是安全的，對于服用較大劑量5-ASA的妊娠安全性仍需進一步研究。此外，氨基水楊酸會影響葉酸的吸收，而葉酸在神經(jīng)管發(fā)育中起有重要作用，建議IBD妊娠患者在服用SASP/5-ASA時，每日需補充2 mg葉酸。

2.抗菌藥物:主要用于治療CD的肛周病變、盆腹腔膿腫等。臨床應(yīng)用最普遍的甲硝唑在FDA分級中為B級，應(yīng)用較安全。有關(guān)妊娠早期服用甲硝唑的臨床對照研究［33，34］顯示，早產(chǎn)和胎兒先天性畸形的發(fā)生率并未明顯增加。關(guān)于環(huán)丙沙星妊娠安全性的證據(jù)有限，目前有研究提示喹諾酮類藥物是安全的。Loebstein等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，200例妊娠期間服用喹諾酮類藥物的女性患者發(fā)生胎兒畸形、早產(chǎn)和低出生體重兒等妊娠不良事件的風(fēng)險與對照組相比無明顯差異。妊娠期間應(yīng)避免應(yīng)用影響胎兒骨骼發(fā)育的四環(huán)素類以及干擾葉酸代謝的磺胺類藥物。

3.糖皮質(zhì)激素:目前普遍認為妊娠期間服用激素是安全的。一項對184例妊娠期間使用激素治療的患者的Meta分析表明，妊娠初始3個月內(nèi)的激素暴露會導(dǎo)致唇腭裂發(fā)生風(fēng)險增加約3.4倍［36］。隨后Gur等［37］的研究通過對比分析311例妊娠早期服用激素者與790例未服用者發(fā)現(xiàn)，兩組胎兒畸形的發(fā)生率無明顯差異，未發(fā)生唇腭裂，說明激素的使用并不會導(dǎo)致明顯的畸形。由此可見，激素似乎對唇腭裂可產(chǎn)生輕微的影響，但更多研究表明其對妊娠是安全的。此外，激素對控制中-重度IBD病情所帶來的獲益高于藥物潛在的危害。目前有限的臨床資料提示妊娠期間使用布地奈德是安全的［38］。

4.AZA/6-MP:基于動物研究證實AZA/6-MP有胎兒致畸的風(fēng)險，以及臨床報道顯示AZA/6-MP可能會導(dǎo)致流產(chǎn)、低出生體重兒的發(fā)生風(fēng)險增高，F(xiàn)DA將其安全性歸為D級?，F(xiàn)已普遍認為IBD疾病活動度對胎兒的影響大于藥物本身的影響，而且有效的臨床資料提示妊娠期間使用AZA不會增加妊娠不良事件的發(fā)生風(fēng)險。Coelho等［39］通過比較服用AZA的86例IBD患者、服用其他藥物的84例IBD患者以及未服用藥物的45例IBD患者，發(fā)現(xiàn)三組間妊娠不良事件(早產(chǎn)、低出生體重兒、先天性畸形、妊娠和分娩后并發(fā)癥等)發(fā)生率均無明顯差異。ECCO指南亦明確指出AZA是安全的，且耐受性良好，建議妊娠期間繼續(xù)使用［25］。

表1 妊娠期藥物使用安全的FDA分級標準［28］

表2 FDA對妊娠和哺乳期IBD治療藥物的推薦［28］

5.其他免疫抑制劑:MTX屬FDA分級的X級，具有明確的致畸作用，尤其是妊娠早期的暴露，致畸風(fēng)險更高。根據(jù)MTX的藥代動力學(xué)，建議患者在計劃妊娠前至少3個月時停藥，以使MTX在組織內(nèi)全部代謝。沙利度胺同樣具有胎兒致畸作用，應(yīng)禁忌使用。環(huán)孢素的FDA分級為C級，其證據(jù)多來自于器官移植和風(fēng)濕疾病方面的研究，目前尚未發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素有致畸作用。

6.生物制劑:IFX和阿達木單抗均屬IgG1單克隆抗體，在妊娠早期幾乎不通過胎盤，妊娠中晚期會通過胎盤進入胎兒循環(huán)，其是會否對胎兒免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響尚不清楚。Schnitzler等［40］對35例服用IFX和7例服用阿達木單抗的IBD妊娠患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與未服用者相比，妊娠不良事件的發(fā)生風(fēng)險未明顯增加。目前有限的臨床資料提示生物制劑對妊娠可能安全，其長期安全性還有待進一步研究。

六、IBD患者哺乳問題

大部分IBD治療藥物在母乳中可少量檢出，然而其影響幾乎微不足道。雖然有病例報道稱妊娠期服用SASP進行母乳喂養(yǎng)可能會導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)血便［41］，但有研究發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)劑量SASP進行母乳喂養(yǎng)是安全的［42］。激素在母乳中亦可檢出，但對新生兒影響小，較為安全。對于激素服用劑量超過20 mg/d者，可在服用激素4 h后再哺乳，以進一步減少乳汁中的藥物濃度［25］。有關(guān)AZA哺乳安全性的臨床證據(jù)較少，多認為其對新生兒可能有潛在毒性，目前并不推薦哺乳［26］。關(guān)于甲硝唑和環(huán)丙沙星哺乳安全性的臨床資料亦缺乏，建議盡量避免。MTX和環(huán)孢素對嬰兒免疫系統(tǒng)有抑制作用并有致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，屬哺乳禁忌［26］。IFX在母乳中幾乎檢測不出，哺乳可能是安全的，但需進一步研究。

綜上所述，IBD疾病本身可能會導(dǎo)致患者生育力下降，這與病情嚴重、營養(yǎng)不良和手術(shù)史有關(guān)。對于男性患者，SASP和MTX會導(dǎo)致可逆性不育，但疾病本身和其他藥物不會影響妊娠不良事件的發(fā)生。對于女性患者，疾病本身可導(dǎo)致妊娠不良事件，尤其是病情嚴重、存在肛周病變、盆腔膿腫以及IPAA術(shù)后患者。除MTX和沙利度胺在妊娠哺乳期應(yīng)禁用外，其他藥物相對安全。影響IBD患者生育妊娠結(jié)果的主要因素為疾病活動度。在妊娠前和妊娠期間及時有效地控制IBD病情，取得并維持疾病緩解是保證IBD患者妊娠成功的關(guān)鍵。在今后的臨床工作中，消化科醫(yī)師應(yīng)通過與育齡期IBD患者進行充分溝通，盡量消除患者對生育、妊娠、哺乳的錯誤認識以及對治療藥物的抵觸心理，并予以科學(xué)合理的治療，進而幫助IBD患者順利度過育齡期這一重要的人生階段。

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