瘧原蟲和蠕蟲混合感染免疫相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

王美蓮，羅恩杰

(中國醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110001)

瘧疾(Malaria)是一種由瘧原蟲引起的，以按蚊為主要媒介傳播的急性寄生蟲傳染病，多發(fā)于熱帶和亞熱帶地區(qū)。全球每年瘧疾患者約為3～5億，死亡人數(shù)約為100～300萬，其中大部分為兒童［1］。一般人群對(duì)瘧原蟲缺乏抵抗力，是瘧疾的易感人群。在多次反復(fù)感染的情況下可使機(jī)體產(chǎn)生一定的保護(hù)性免疫力，因此，瘧區(qū)成人發(fā)病率低于兒童，而外來的無免疫力人群，?？梢鸠懠脖┌l(fā)。由于感染瘧原蟲后會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，破壞了免疫系統(tǒng)和寄生蟲生存之間的平衡，從而導(dǎo)致了瘧區(qū)混合感染的多發(fā)。其中，瘧疾與蠕蟲混合感染較為常見。目前有很多關(guān)于這種混合感染方面的研究，認(rèn)為可能會(huì)起到相互協(xié)同的作用，也可能會(huì)產(chǎn)生相互拮抗的作用。本文將對(duì)瘧原蟲與蠕蟲的混合感染做一綜述。

1 混合感染在人類中的研究

1.1 蛔蟲與瘧疾

蠕蟲與瘧疾之間的混合感染多數(shù)是由蛔蟲引起的。關(guān)于混合感染對(duì)疾病預(yù)后的研究結(jié)果差異較大。大多數(shù)研究認(rèn)為，蛔蟲感染對(duì)瘧疾有保護(hù)性作用，蛔蟲感染可使瘧疾發(fā)病率、患病率減低，同時(shí)降低患者血液中原蟲數(shù)量［2］;在成人型重癥瘧疾并發(fā)腦瘧或者腎衰竭時(shí)，蛔蟲是其唯一的保護(hù)性因素［3］。但部分研究認(rèn)為，蛔蟲感染增加了瘧疾的患病率［4］，蛔蟲感染的兒童患重癥瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)增加;另有研究認(rèn)為二者之間無明顯相關(guān)性［5］。

1.2 鉤蟲與瘧疾

鉤蟲是感染率僅次于蛔蟲的胃腸道線蟲。在非洲，鉤蟲感染與瘧疾流行區(qū)之間有明顯的地域空間上的重合。大多數(shù)研究認(rèn)為鉤蟲感染會(huì)增加瘧疾發(fā)病率［6-7］，而僅一項(xiàng)研究認(rèn)為二者之間無相互關(guān)聯(lián)［8］。

1.3 胃腸道線蟲和瘧疾

有研究認(rèn)為胃腸道線蟲感染后增加了瘧疾的發(fā)病率［9］。但另有研究表明胃腸道線蟲感染后會(huì)降低瘧疾的發(fā)病率［10］，同時(shí)，對(duì)重癥瘧疾具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用和社會(huì)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境因素及營養(yǎng)指標(biāo)相關(guān)。若對(duì)蠕蟲在共同感染中的負(fù)擔(dān)比例與重癥瘧疾的保護(hù)水平進(jìn)行量化分析，部分研究認(rèn)為不同數(shù)量的胃腸道線蟲對(duì)重癥瘧疾有保護(hù)作用的同時(shí)卻增加了瘧疾的發(fā)病率。僅有一項(xiàng)研究認(rèn)為胃腸道線蟲感染和瘧疾之間無任何關(guān)聯(lián)［11］。

1.4 血吸蟲病和瘧疾

對(duì)兩者混合感染的不同研究得出的結(jié)論大不相同。有研究表明血吸蟲感染增加了惡性瘧疾的發(fā)病率［12］，而另有研究發(fā)現(xiàn)兩者混合感染對(duì)瘧疾具有保護(hù)性作用，會(huì)顯著降低原蟲血癥、降低發(fā)病率［13-14］。僅有一項(xiàng)研究認(rèn)為血吸蟲感染與瘧疾之間無任何關(guān)聯(lián)［15］。

2 免疫機(jī)制

雖然蠕蟲的生活史各不相同，但是其免疫途徑均為Th2/Treg免疫應(yīng)答［16］。關(guān)于瘧疾的免疫機(jī)制并不完全明了，人們推測促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子之間的平衡在重癥瘧疾的病理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在研究瘧疾的免疫機(jī)制時(shí)，很多情況下沒有考慮到熱帶地區(qū)普遍存在的多種寄生蟲感染。人們逐漸認(rèn)識(shí)到慢性蠕蟲感染對(duì)Th2/Treg淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，它對(duì)瘧疾的免疫有一定的調(diào)節(jié)作用。有研究認(rèn)為，蠕蟲感染對(duì)重癥瘧疾起到一定的保護(hù)作用，因?yàn)槿湎x感染導(dǎo)致 IgE復(fù)合物增加，從而激活 FCεRII(CD23)，并釋放抗炎性細(xì)胞因子IL-10和激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而導(dǎo)致一氧化氮的釋放，最終減少對(duì)寄生紅細(xì)胞的吸附［17］。同時(shí)，在蠕蟲感染的患者中，會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)T細(xì)胞，并抑制了Th1細(xì)胞和某些細(xì)胞因子的活性。但另外的研究認(rèn)為蠕蟲感染會(huì)導(dǎo)致瘧疾的發(fā)病率增加并加重患者的病情，蠕蟲感染后減少了人體內(nèi)嗜細(xì)胞性IgG1和IgG3抗體，并增加了非嗜細(xì)胞性 IgG2，IgG4和IgM抗體，從而改變了抗體依賴性的細(xì)胞抑制作用(ADCI)［18］。

3 動(dòng)物模型

動(dòng)物模型常用來探索不同蠕蟲和瘧原蟲之間的混合感染，在這些模型中，蠕蟲和瘧疾相互作用的結(jié)果各不相同:有研究認(rèn)為蠕蟲感染對(duì)瘧疾有保護(hù)性作用;反之，另有研究認(rèn)為蠕蟲感染可加重瘧疾病情;其他研究則認(rèn)為蠕蟲感染對(duì)瘧疾發(fā)病無任何作用。對(duì)不同病原體與瘧原蟲的混合感染則很難得到一個(gè)簡單的共性的認(rèn)識(shí)。

在BALB/c小鼠同時(shí)感染線蟲和夏氏瘧原蟲的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，混合感染可以顯著地削弱宿主對(duì)線蟲產(chǎn)生的Th2型免疫應(yīng)答［19］。利用曼氏血吸蟲與P.b ANKA共同感染鼠瘧模型觀察發(fā)現(xiàn)，與P.b ANKA單獨(dú)感染相比，曼氏血吸蟲誘導(dǎo)的Th2應(yīng)答影響了瘧原蟲的感染結(jié)局，增強(qiáng)了原蟲發(fā)育、原蟲血癥和死亡率，延遲了抗瘧藥對(duì)瘧原蟲的清除，但卻抑制了保護(hù)性免疫的建立［20］。腸道線蟲與瘧原蟲共同感染BALB/c小鼠導(dǎo)致的瘧原蟲感染惡化與IFN-γ分泌顯著減少相關(guān)。但另有研究表明，曼氏血吸蟲與P.b ANKA混合感染ICR小鼠會(huì)導(dǎo)致腦瘧的發(fā)病率降低，這取決于感染的尾蚴數(shù)量，Th2應(yīng)答也參與這種效果的誘導(dǎo)［21］。有研究表明，血吸蟲混合感染會(huì)保護(hù)實(shí)驗(yàn)性小鼠腦瘧的病理損傷，但不能預(yù)防重癥疾病和死亡。C57BL/6小鼠感染曼氏血吸蟲8～9周后，再混合感染P.b ANKA，研究發(fā)現(xiàn)［22］混合感染會(huì)在P.b ANKA感染初期增加原蟲血癥，但不抵抗P.b ANKA誘導(dǎo)的體重下降和體溫降低，P.b ANKA單獨(dú)感染和混合感染在感染后6～8 d出現(xiàn)一個(gè)高的病死率。然而混合感染明顯降低了P.b ANKA誘導(dǎo)的腦部病理損傷。混合感染組在此期間死亡的小鼠中，超過40%的小鼠能抵抗出血、血管堵塞和浸潤，提示這些動(dòng)物的死亡與腦瘧無關(guān)。與正常感染組相比，混合感染組中血漿IL-5和IL-13的濃度升高，在第6天IFN-γ、IL-10、MCP-1 和 MIG(monokine induced by IFN-γ)水平降低。

非致死型瘧原蟲和腸道線蟲混合感染研究數(shù)據(jù)表明，小鼠混合感染后，死亡率明顯增加，但I(xiàn)FN-γ、IL-23缺陷小鼠卻能在混合感染后生存。野生型小鼠的死亡率增加與肝臟嚴(yán)重的病理損傷有關(guān)，表現(xiàn)為廣泛的凝固性壞死，肝細(xì)胞IFN-γ、IL-17和IL-22 mRNA表達(dá)增加。該研究明確證實(shí)了瘧原蟲與腸道線蟲混合感染后，瘧疾相關(guān)的病理損傷的增加與機(jī)體向促炎環(huán)境的轉(zhuǎn)換有關(guān)，包括 IFN-γ和 IL-17/IL-23軸均參與這種轉(zhuǎn)換［23］。

應(yīng)用動(dòng)物模型研究蠕蟲與瘧疾混合感染的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有一定的局限性，主要因?yàn)楦腥灸Ｐ筒⒉坏韧谧匀桓腥?，在利用感染?dòng)物模型進(jìn)行的研究中無法考慮自然選擇的影響。另外，小鼠腦瘧的研究結(jié)果應(yīng)用到人類腦瘧并不完全恰當(dāng)［24］。

4 小結(jié)

綜上所述，瘧疾和其他病原體間的相互作用無論是在臨床水平還是免疫學(xué)水平仍不十分明朗，目前的研究說明蠕蟲感染對(duì)瘧疾的免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)控具有一定雙重性。一方面，某些病原體的共同感染可促進(jìn)瘧原蟲增殖或加重免疫病理損傷的發(fā)生;另一方面，某些病原體的共同感染可降低原蟲血癥水平或提高宿主生存率?；旌细腥镜慕Y(jié)局不僅取決于宿主的物種差異或遺傳背景差異，而且與蠕蟲及瘧原蟲蟲種/株密切相關(guān)。動(dòng)物感染模型在研究蠕蟲感染對(duì)瘧疾免疫應(yīng)答調(diào)控中有重要意義，通過建立多種不同蟲種(或蟲株)與多時(shí)相不同病原體共同感染動(dòng)物模型，可分析混合感染的免疫應(yīng)答模式，探尋其共性特征。這不僅可充實(shí)和完善人們對(duì)瘧疾與不同病原體共同感染的相互作用特點(diǎn)和機(jī)制，而且可能為瘧疾或其他感染性疾病的防控提供有益的線索和依據(jù)。因此，在共同感染方面還需要不斷深入地研究，以闡明在人類宿主的體液和細(xì)胞水平兩種病原體之間免疫應(yīng)答的相互影響。同時(shí)，這也對(duì)免疫學(xué)家、疫苗學(xué)家和新藥開發(fā)者提出了一個(gè)新挑戰(zhàn)，對(duì)疾病的控制和預(yù)防起到很大的作用。

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