小兒腦癱的圍產(chǎn)期危險因素分析及研究進(jìn)展

劉惠君 王謝桐

（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250021）

小兒腦性癱瘓（cerebral palsy，CP）簡稱腦癱，是引起小兒機(jī)體運(yùn)動障礙的主要疾病之一，診斷須滿足以下條件：①引起腦性癱瘓的腦損傷為非進(jìn)行性；②引起運(yùn)動障礙的病變部位在腦部；③癥狀在嬰兒期出現(xiàn)；④可合并智力障礙、癲癇、感知覺障礙及其他異常；⑤除外進(jìn)行性疾病所致的中樞性運(yùn)動障礙及正常小兒暫時性的運(yùn)動發(fā)育遲緩［1］。小兒腦性癱瘓在臨床上最早是由William John Little提出的，他認(rèn)為新生兒窒息與神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局存在相關(guān)性，新生兒窒息是腦癱的首要因素。其后，Sigmund Freud對這一觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，他發(fā)現(xiàn)腦癱患兒常合并智力障礙、癲癇、視力障礙等疾病，因此提出假設(shè)認(rèn)為腦癱在胎兒腦發(fā)育早期即開始出現(xiàn)，分娩前因素是腦癱的主要致病因素。然而，在之后的近一個世紀(jì)的時間里，在絕大多數(shù)人們依然認(rèn)為分娩期并發(fā)癥是腦癱的主要致病因素。近年來，大量的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，僅有約不到10%的腦癱和15%的精神發(fā)育遲滯與窒息和（或）產(chǎn)傷相關(guān)，而宮內(nèi)感染與新生兒腦損傷及以后神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙密切相關(guān)，分娩前因素是腦癱病因的主要部分。

腦癱的病因復(fù)雜，與諸多的危險因素相關(guān)，但是缺少確切的單一的主要致病因素。腦癱的發(fā)生大致可分為2類：①先天性腦發(fā)育異常，由基因、染色體異常等引起，常合并其他器官的先天性畸形；②腦發(fā)育完成之前受到損傷。在胎兒及新生兒腦發(fā)育完成之前，受到感染、缺氧、早產(chǎn)等不良刺激，損傷腦組織的發(fā)育而引起腦癱的發(fā)生。腦組織急、慢性缺氧和（或）炎癥通路是腦損傷的最終共同通路。

1 先天性腦發(fā)育異常遺傳因素

在腦癱危險因素研究中發(fā)現(xiàn)，相同致病條件下，患兒結(jié)局有很大差異。腦癱的多樣性提示遺傳因素可能在腦癱的發(fā)生中起一定的作用，Andres等［2，3］在文獻(xiàn)中認(rèn)為70%～80%的病例中，腦癱的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，遺傳因素包括染色體異常、基因突變、 單 核 苷 酸 多 態(tài) 性 （single nucleotide polymorphisms，SNPs）。首先，基因本身異常可以引起腦組織代謝障礙及腦發(fā)育異常，造成腦癱的發(fā)生；其次，遺傳因素決定的遺傳易感性在環(huán)境、感染及窒息等因素中也起著重要的作用，腦組織易感性高，對缺氧、炎癥刺激等不良因素的抵抗力下降，在相同致病條件下，使腦癱更容易發(fā)生。

有反對觀點(diǎn)認(rèn)為腦癱的診斷應(yīng)首先排除基因及代謝異常而引起的腦性癱瘓［4］。支持這一觀點(diǎn)的依據(jù)有以下方面：①多基因突變引起的遺傳性疾病常伴有腦癱類似癥狀（cerebral palsy-like features），在某些腦癱的家系中可以發(fā)現(xiàn)到單基因突變，在已知的40多個可能引起腦癱癥狀的單基因疾病中，有6個基因異常明確的可以導(dǎo)致腦癱［2］，包括GAD1、KANK1、AP4M1、AP4E1、AP4B1及AP4S11；②先天性畸形在腦癱患者中的發(fā)生率（11%～32%）遠(yuǎn)高于正常人群（2%～3%）［5，6］。1976～1996年歐洲11個腦癱患兒注冊中心有4584 例腦癱患兒，其中有11.9%的患兒發(fā)現(xiàn)先天性畸形包括明確的綜合征、染色體異常導(dǎo)致的畸形、腦發(fā)育畸形及非腦發(fā)育畸形，大多數(shù)為腦發(fā)育畸形（8.6%），最多見的腦發(fā)育畸形為小腦畸形及腦積水，腦發(fā)育畸形在足月兒及早產(chǎn)兒（＜32周）中有顯著差異，為12.1%和2.1%，P＜0.001。在腦癱患兒中最常見的畸形為腦發(fā)育畸形，而在其他新生兒中最常見的則是腎臟或生殖器畸形［6］；③在雙胎研究中發(fā)現(xiàn)，腦癱在單卵雙胎的同病率高于異卵雙胎的同病率，而單卵雙胎及雙卵雙胎中腦癱的發(fā)生率無明顯差異［7］；④在近親結(jié)婚的家庭中，腦癱的發(fā)生率高于非近親結(jié)婚的家庭［8］；⑤近些年有許多文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)腦癱家系［9，10］，說明其都有一定的家族聚集性；⑥遺傳因素引起的某些疾病也可以引起腦癱的發(fā)生增加，如ABO 血型不合、Rh血型不合、葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏等疾病引起新生兒溶血，致使高膽紅素血癥、急性膽紅素腦病及核黃疸等發(fā)生增加，遺留腦癱后遺癥［11］。以上依據(jù)提示遺傳因素在腦癱發(fā)生中的重要作用。

SNPs雖然不引起基因組表型的改變，但是引起腦組織的易感性增加，也在一定程度上升高了腦癱發(fā)生率。SNPs與血栓形成傾向、炎癥反應(yīng)、早產(chǎn)等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腦癱的SNPs候選基因包括凝血因子V、凝血酶原、亞甲基四氫葉酸還原酶、脂蛋白E（包括APOEε2andε4 等位基因）、白介素6及白介素8、一氧化氮合成酶等［12，13］。關(guān)于SNPs候選基因與腦癱發(fā)生之間相關(guān)性的研究，不同的文獻(xiàn)得到不同的結(jié)論，甚至相反的結(jié)論。2011年Wu等［14］對17個基因多態(tài)性、2533個病例進(jìn)行mata分析，證實只有白介素6 的基因多態(tài)性與腦癱的發(fā)生有關(guān)。

2 腦損傷

妊娠期及新生兒期，生長發(fā)育中的大腦尤其是室周腦白質(zhì)對炎癥因子、細(xì)胞毒素、缺氧等不良刺激非常敏感。腦發(fā)育完成之前，受到不良因素的刺激，損傷正常的腦組織，進(jìn)而增加腦癱發(fā)生風(fēng)險。

2.1 炎癥及感染因素 妊娠及新生兒期的感染均引起CP發(fā)生增加。宮內(nèi)感染的證據(jù)包括：孕婦及胎兒炎癥表現(xiàn)；相關(guān)實驗室檢查證據(jù)，如孕婦出現(xiàn)發(fā)熱、陰道異常分泌物、胎膜早破、WBC 升高等；胎兒無明顯誘因心率加快；羊水、臍血、胎盤組織學(xué)檢查等發(fā)現(xiàn)感染征象；孕婦及胎兒體內(nèi)培養(yǎng)出病原菌；生化檢查發(fā)現(xiàn)炎癥因子升高等。新生兒期，腦尤其是室周腦白質(zhì)仍在生長，對炎癥因子、細(xì)胞毒素、缺氧等不良刺激非常敏感，室周腦白質(zhì)損傷增加新生兒認(rèn)知及運(yùn)動功能障礙的風(fēng)險。

宮內(nèi)感染通過以下方面引起腦癱：

①感染致胎兒早產(chǎn)，炎癥以及由血管功能異常引起的胎盤功能異常是早產(chǎn)的兩大因素。絨毛膜羊膜炎使局部炎癥因子活化，含量升高，導(dǎo)致胎膜早破，引起早產(chǎn)；其次炎癥因子損害胎盤血管功能，胎盤功能異常而誘發(fā)早產(chǎn)［15，16］。

②感染與呼吸系統(tǒng)疾病。絨毛膜羊膜炎在胎兒引起胎兒炎性反應(yīng)綜合征，使糖皮質(zhì)激素分泌增加，促進(jìn)胎肺成熟，能夠降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，但是胎肺炎癥反應(yīng)抑制肺泡及肺部血管生長發(fā)育，使支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率增加，新生兒出生后呼吸系統(tǒng)易感性增強(qiáng)［17］。

③早產(chǎn)兒室周腦白質(zhì)軟化（Periventricular leukomalacia，PVL）。腦癱宮內(nèi)感染、細(xì)胞因子活化以及促炎因子水平升高不僅引起早產(chǎn)，胎兒腦組織中早期信號傳導(dǎo)通路活化的改變造成長遠(yuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，TH1／TH2（酪氨酸羥化酶tyrosine hydroxylase）途徑的激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡，改變神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，引起PVL。PVL 是早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式，進(jìn)而引起腦癱［18］。

④早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血。有研究證實在早產(chǎn)兒中，絨毛膜羊膜炎與嚴(yán)重的腦室內(nèi)出血相關(guān)［19］，臍帶血中炎癥因子含量的升高是胎兒炎癥反應(yīng)的一個重要標(biāo)志，顱內(nèi)出血與絨毛膜羊膜炎及炎癥因子升高相關(guān)［20］。

⑤新生兒敗血癥。新生兒敗血癥是腦癱發(fā)生的危險因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示絨毛膜羊膜炎是產(chǎn)后新生兒感染及新生兒死亡的一個危險因素［21］，另一個早產(chǎn)兒的大樣本研究證實了類似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)絨毛膜羊膜炎與新生兒敗血癥有關(guān)［19］。

⑥宮內(nèi)生長受限。一大樣本的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在2579例28～44周的新生兒中，絨毛膜羊膜炎與宮內(nèi)生長受限顯著相關(guān)，并且孕齡越小相關(guān)性越高，在28～32周危險度最高［22］。

⑦感染引起發(fā)熱反應(yīng)，使胎兒溫度也增高，發(fā)熱可能通過增加機(jī)體的新陳代謝率和能量消耗，加重缺氧及酸中毒，增加缺血缺氧性腦組織的損傷作用。炎癥還可以誘導(dǎo)過氧化物產(chǎn)生和自由基釋放等機(jī)制引起胎兒腦損害［23］。

小劑量炎癥刺激引起的炎癥反應(yīng)較輕微，在既不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，也不引起胎兒早產(chǎn)的情況下，仍然可以引起胎兒腦組織損傷。在動物實驗中證實，給予小劑量脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，50μg／只）后，母鼠血清中炎癥因子的水平無明顯變化，但是胎盤及胎兒腦組織中炎癥因子水平升高明顯，LPS明顯激活胎盤及腦組織的免疫反應(yīng)，子代中也出現(xiàn)明顯腦組織損傷［24］。

新生兒出生后，生長發(fā)育中的大腦尤其是室周腦白質(zhì)對炎癥因子、細(xì)胞毒素、缺氧等不良刺激非常敏感。室周腦白質(zhì)損傷增加新生兒認(rèn)知及運(yùn)動功能障礙的風(fēng)險。與宮內(nèi)感染相比，新生兒感染危險度較低［25］。與足月兒相比，早產(chǎn)兒產(chǎn)后感染的風(fēng)險較高。新生兒敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎及腦膜炎是最常見的感染形式。絨毛膜羊膜炎、PROM＞24h、孕婦產(chǎn)時發(fā)熱、早產(chǎn)、低出生體重等是新生兒感染的危險因素［25］。

無菌性炎癥是特殊的情況，慢性宮內(nèi)缺氧（chronic fetal hypoxemia，CHX）是無菌性炎癥的一個原因。CHX 通過上調(diào)炎癥因子，增加細(xì)胞凋亡最終導(dǎo)致胎兒腦損傷。CHX 增加乳酸／丙酮比值，降低GSH／GSSH 比值，產(chǎn)生過度氧化狀態(tài)。這一狀態(tài)損傷腦的生長發(fā)育，在海馬區(qū)神經(jīng)元密度降低了接近30%［26］。

2.2 缺氧及窒息因素 胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)時窒息及新生兒腦病等均可以引起腦癱的發(fā)生，產(chǎn)時窒息引起 缺 血 缺 氧 性 腦 病 （Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE），進(jìn)而導(dǎo)致腦癱的發(fā)生。存在窒息史的患兒，只有少數(shù)進(jìn)展為腦癱。

窒息包括胎兒窘迫（fetal distress）及新生兒窒息（asphyxia of newborn）。胎兒窘迫表現(xiàn)為：早期表現(xiàn)為胎動增加，胎心率增快≥160次／分；晚期出現(xiàn)胎動減少，甚至胎動消失，胎心率減慢＜100次／分，羊水胎糞污染。新生兒窒息常是胎兒窘迫的延續(xù)。新生兒窒息是指新生兒在出生后1分鐘內(nèi)，沒有自主呼吸或者未能建立規(guī)律呼吸，導(dǎo)致低氧血癥及混合型酸中毒。目前，新生兒窒息尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)依據(jù)Apgar評分診斷新生兒窒息，1分鐘Apgar評分8～10 分為正常，4～7 分為輕度窒息，0～3分為重度窒息［27］。窒息的本質(zhì)是缺氧引起新生兒代謝性酸中毒，代謝性酸中毒的生化篩查標(biāo)準(zhǔn)可 以 參 考 NICHD（National Institute of Child Health and Human Development）制定的HIE篩查標(biāo)準(zhǔn)①產(chǎn)后1小時內(nèi)臍動脈或其他血標(biāo)本血?dú)夥治鰌H≤7.0或堿缺失≥16mEq／L；②如果無血?dú)夥治鼋Y(jié)果或血?dú)夥治鰌H 在7.01～7.15、堿缺失在10～15.9mEq／L，則需要額外的條件，包括：急性產(chǎn)時事件，同時10分鐘Apgar評分≤5分或產(chǎn)后即需要輔助呼吸至少持續(xù)10分鐘。急性產(chǎn)時事件包括晚期減速、變異減速、臍帶脫垂、臍帶血管破裂、子宮破裂、產(chǎn)婦外傷、出血或呼吸心臟驟停等［28］。

2004年，中華兒科學(xué)會新生兒學(xué)組修訂了足月新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1），標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表現(xiàn)及輔助檢查2個方面，提出臨床表現(xiàn)是診斷HIE 的主要依據(jù)，并且明確指出輔助檢查在新生兒HIE 診斷中只具有輔助和參考的作用，超聲、CT、MRI等輔助檢查，只是協(xié)助臨床了解HIE時腦功能和結(jié)構(gòu)的變化及明確HIE的神經(jīng)病理類型，可作為對病情判斷和估計預(yù)后的參考［29］。

表1 足月新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時具備以上4條者可確診為HIE，第4條暫時不能確定者僅可作為擬診病例［29］。

在新生兒缺血缺氧性腦病中，只有約10%的患兒發(fā)展為腦癱［30］。診斷產(chǎn)時窒息事件是腦癱的致病原因，須有充分的條件。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）在1992 年提出 這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，2003年由ACOG 及 美國兒科學(xué)會（American Academy of Pediatrics，AAP）新生兒腦病和腦癱特別小組再次修訂［31，32］，定為以下診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）：

表2 產(chǎn)時窒息致腦癱的基本條件

以上4個基本條件須全部符合，才能診斷產(chǎn)時窒息事件是腦癱的致病原因。

表3 與腦癱有關(guān)的產(chǎn)時窒息事件

表3中的條件是非特異性，僅有這些條件，只能說明窒息與腦癱有關(guān)，但不能診斷產(chǎn)時窒息事件是腦癱的致病原因。

2.3 孕周 流行病學(xué)調(diào)查顯示，不同孕齡新生兒腦癱的發(fā)病率不同，腦性癱瘓等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及認(rèn)知功能障礙在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率較高，孕齡是單因素中最主要的影響因素［15，33-36］。早產(chǎn)兒中隨著孕齡的增加，新生兒死亡率及腦癱的發(fā)生率逐漸下降，28周后新生兒死亡率顯著降低，34周后腦癱的發(fā)生率顯著下降［33，25］。孕齡在早產(chǎn)兒或過期兒的腦癱發(fā)生中有作用。

首先孕齡是一個獨(dú)立的危險因素，早產(chǎn)兒器官發(fā)育不成熟，尤其是腦發(fā)育不成熟；其次早產(chǎn)兒常伴有低出生體重、新生兒窒息、NRDS、顱內(nèi)出血等，這些因素都可能引起腦癱的發(fā)生［36］。

在足月兒及過期產(chǎn)兒中，胎齡也是腦癱的一個危險因素，但與早產(chǎn)兒相比，相對危險度較低。有大樣本研究1967～2001年出生的孕齡37～44周單胎且無先天性畸形的新生兒1 682 441例。40周出生的新生兒腦癱的發(fā)病率最低為0.99‰，孕齡減小或增大，腦癱的發(fā)病率均有升高：37周為1.91‰ 相對風(fēng)險度（relative risk RR ）為1.9，38 周為1.25‰RR 為1.3，42周為1.36‰RR 為1.4，超過42周為1.44‰ RR 為1.4。根據(jù)B 超測量核實孕齡后，腦癱發(fā)生與孕齡的關(guān)系更加明顯，37周RR 為3.7，42周RR 為2.4［35］。胎齡≥41周，胎兒的并發(fā)癥巨大兒（6%）、羊水過少（10%～15%），胎心率異常及羊水胎糞污染的發(fā)生率升高。過期妊娠中臍動脈pH＜7.10、Apgar評分5min≤7的發(fā)生率都較足月兒高。神經(jīng)系統(tǒng)異常包括新生兒驚厥、HIE、腦癱、發(fā)育遲緩、癲癇等在過期妊娠中的發(fā)生率也升高。胎糞吸入綜合征、新生兒敗血癥及產(chǎn)傷（包括肩難產(chǎn)、骨折）升高［37］。過期妊娠中死亡率的升高主要由新生兒窒息及胎糞吸入綜合征造成。

由上可見，孕齡是CP 的獨(dú)立危險因素。在新生兒包括足月兒及早產(chǎn)兒中，孕齡都與腦癱有一定的相關(guān)性，在早產(chǎn)兒中尤其起重要作用。

小兒腦癱的危險因素內(nèi)容復(fù)雜，孕期、產(chǎn)時及新生兒期母胎／兒的異常狀況可能增加腦癱的發(fā)生風(fēng)險。輔助檢查，如B 超、CT、MR 等影像學(xué)檢查，胎盤、絨毛膜等組織學(xué)檢查、生化及微生物檢查等，在發(fā)現(xiàn)腦損傷的危險因素、確定腦損傷發(fā)生時期具有一定的作用。腦癱的發(fā)生是遺傳因素與外界環(huán)境相互作用的結(jié)果。遺傳因素決定大腦發(fā)育的過程以及腦組織對不良刺激的易感性，外界不良刺激改變腦組織的正常生長發(fā)育，造成腦組織的損傷，引起腦癱的發(fā)生。孕周尤其是早產(chǎn)是腦癱的獨(dú)立危險因素。腦組織急、慢性缺氧和（或）炎癥通路是腦損傷的最終共同通路，2條通路有一定的交叉，慢性缺氧可以引起無菌性炎癥。不同危險因素具有協(xié)同作用，出現(xiàn)危險因素越多、程度越嚴(yán)重，腦癱的風(fēng)險越高。

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