腦超慢漲落圖技術(shù)檢測(cè)急性腦梗死患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化特點(diǎn)研究

陶永蒼，賈磊華，臧賀川，胡艷雪，劉香玲，楊 麗，丁和正

近年來(lái)許多研究表明，腦梗死時(shí)腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)包括代謝紊亂。其中研究較多的是氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括興奮性氨基酸谷氨酸 (Glu)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸 (GABA)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺 (DA)、去甲腎上腺素 (NE)、5－羥色胺 (5－HT)及乙酰膽堿 (ACh)等。腦梗死時(shí)上述神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂在缺血性腦損傷中發(fā)揮重要作用［1－3］。目前由于研究方法的限制，研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、腦梗死患者的血液及腦脊液中，因此，對(duì)于腦梗死患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)情況知之甚少。腦超慢漲落圖技術(shù) (encephalofluctuography technology)可以分析出隱藏在傳統(tǒng)腦波漲落過(guò)程中的頻率極低的優(yōu)勢(shì)超慢波，稱之為S系統(tǒng) (supra－slow system)，幾種神經(jīng)遞質(zhì)的振蕩過(guò)程與優(yōu)勢(shì)超慢波中的某些譜線相對(duì)應(yīng)［4］。本研究采用此技術(shù)檢測(cè)急性腦梗死患者不同發(fā)病時(shí)期、不同病情、不同梗死范圍及不同梗死部位的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn): (1)符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)發(fā)病在24 h內(nèi);(3)經(jīng)24 h后復(fù)查顱腦CT或MRI證實(shí)梗死灶為此次臨床癥狀和體征的責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有腦血管病事件或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)陳舊腦血管病病灶; (2)患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如遺傳變性病、腦腫瘤、腦炎、脫髓鞘、帕金森病、頭外傷、腦萎縮、癲癇等; (3)既往有認(rèn)知功能障礙、精神疾病病史;(4)患嚴(yán)重的心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病。

1.2 一般資料 選擇2010年7月—2011年11月河北省唐山市樂(lè)亭縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的初發(fā)急性腦梗死患者53例為病例組，其中男31例，女22例，年齡41～86歲，平均 (62.0±11.3)歲;分組情況:根據(jù)病程將發(fā)病24 h內(nèi)定為急性腦梗死患者的發(fā)病早期，經(jīng)治療2周后為恢復(fù)期;根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表 (NIHSS)評(píng)分分組:NIHSS評(píng)分≥7分組18例，NIHSS評(píng)分＜7分組35例;按顱腦CT或MRI結(jié)果分組:梗死范圍≥2 cm×2 cm×2 cm組15例，梗死范圍＜2 cm×2 cm×2 cm組38例;幕上梗死40例 (包括基底核梗死20例，非基底核梗死20例)，幕下梗死13例。選擇同期健康體檢者30例為對(duì)照組，其中男15例，女15例，年齡43～78歲，平均 (57.5±9.9)歲;且近期顱腦CT或MRI檢查證實(shí)無(wú)缺血、梗死病灶者。兩組年齡、性別比較具有均衡性。

1.3 方法

1.3.1 儀器設(shè)備 采用北京同仁光電公司研發(fā)的ML—2001型腦漲落圖分析儀。

1.3.2 腦電信號(hào)采集及處理 受檢者均在坐位、清醒、閉目、安靜狀態(tài)下，按10/20系統(tǒng)安置電極 (FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6)，采集腦電信號(hào)18 min。采集結(jié)束后，腦超慢漲落圖程序自動(dòng)分析處理和打印結(jié)果。病例組受檢者分別于發(fā)病24 h內(nèi)及治療2周后各進(jìn)行1次檢測(cè)。對(duì)照組受檢者只檢測(cè)1次。

1.3.3 觀察指標(biāo) 受檢者腦功能檢測(cè)報(bào)告中S譜線 (系)結(jié)果，包括S1(GABA)、S2(Glu)、S3系〔乙酰膽堿受體(AChR)〕、S4系 (5－HT)、S5系 (ACh)、S6系〔強(qiáng)興奮物質(zhì) (EXC)〕、S7系 (NE)、S11系 (DA)、S13系〔強(qiáng)抑制物質(zhì) (INH)〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用Excel建庫(kù)，使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;計(jì)量資料以 ()表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn);以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組患者發(fā)病早期、恢復(fù)期及對(duì)照組的S譜值比較病例組患者發(fā)病早期GABA、Glu、EXC活動(dòng)與恢復(fù)期及對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);病例組發(fā)病早期其他神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)與恢復(fù)期及對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);恢復(fù)期各神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

表1 急性腦梗死患者發(fā)病早期、恢復(fù)期及對(duì)照組S譜值比較 ()Table 1 Comparison of the results of supra－slow system of cerebral infarction patients in early stage，recovery stage and control group

表1 急性腦梗死患者發(fā)病早期、恢復(fù)期及對(duì)照組S譜值比較 ()Table 1 Comparison of the results of supra－slow system of cerebral infarction patients in early stage，recovery stage and control group

注:GABA=γ－氨基丁酸，Glu=谷氨酸，AChR=乙酰膽堿受體，5－HT=5－羥色胺，ACh=乙酰膽堿，EXC=強(qiáng)興奮物質(zhì)，NE=去甲腎上腺素，DA=多巴胺，INH=強(qiáng)抑制物質(zhì);與恢復(fù)期及對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù)GABA Glu AChR 5－HT ACh EXC NE DA INH病例組53發(fā)病早期 7.81±2.92*6.91±3.55* 28.87±5.57 21.28±6.27 17.02±5.48 16.13±5.46*11.04±5.25 6.42±4.28 5.58±4.33恢復(fù)期 4.75±3.26 3.64±2.86 30.23±6.38 18.94±5.25 18.43±6.33 12.66±5.29 11.09±4.25 6.60±3.29 5.00±3.15對(duì)照組 30 5.13±3.12 4.27±2.97 27.10±7.50 20.63±6.71 15.83±4.91 11.23±3.59 12.07±5.38 7.73±4.29 5.67±3.11 F 值14.521 15.250 2.343 2.105 2.098 10.895 0.487 1 4 0.630.168 0.464 P值 0.000 0.000 0.100 0.126 0.127 0.000 0.616 0.31

2.2 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同NIHSS評(píng)分組的S譜值比較 急性腦梗死患者發(fā)病早期，NIHSS評(píng)分≥7分組 Glu、EXC、INH活動(dòng)與＜7分組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組其他神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死范圍組的S譜值比較梗死范圍≥2 cm×2 cm×2 cm組中 Glu、ACh、EXC、NE、DA、INH活動(dòng)與＜2 cm×2 cm×2 cm組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組其他神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死部位組與對(duì)照組的S譜值比較 急性腦梗死患者發(fā)病早期幕上組中 GABA、Glu、EXC活動(dòng)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，幕上基底核組DA與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);幕下組GABA、Glu、5－HT、EXC、NE活動(dòng)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);幕上、幕下組其他神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表4)。

表2 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同NIHSS評(píng)分組S譜值比較 ()Table 2 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different NIHSS scores

表2 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同NIHSS評(píng)分組S譜值比較 ()Table 2 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different NIHSS scores

NIHSS評(píng)分 例數(shù)GABA Glu AChR 5－HT ACh EXC NE DA INH≥7分組 18 8.78 ±2.39 8.33 ±2.93 29.50±4.55 22.28±5.87 18.61±5.32 19.44±4.67 10.56±4.54 7.67 ±5.09 3.61±3.29＜7分組 35 7.31 ±3.07 6.29 ±3.32 28.54±6.07 20.77±6.49 16.20±5.45 14.43±5.09 11.29±5.62 6.51 ±4.18 6.40 ±4.61 t 83 －2.280 P值 0.083 0.032 0.559 0.413 0.130 0.001 0.636 0.3值1.765 2.208 0.589 0.825 1.538 3.492 －0.476 0.8 81 0.027

表3 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死 (梗死)范圍組S譜值比較 ()Table 3 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different infarction sizes

表3 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死 (梗死)范圍組S譜值比較 ()Table 3 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different infarction sizes

梗死范圍 例數(shù)GABA Glu AChR 5－HT ACh EXC NE DA INH≥2 cm×2 cm×2 cm組 15 7.73±2.76 8.87±2.61 29.80±6.27 22.87±7.74 20.13±6.22 19.53±6.86 8.07±5.16 4.13±3.253.27±2.66＜2 cm×2 cm×2 cm組 38 7.84±3.01 6.24±3.29 28.50±5.32 20.66±5.59 15.79±4.69 14.79±4.19 12.21±4.86 8.00±4.47 6.32±4.65 t .039 －2.381 P值 0.904 0.008 0.449 0.252 0.008 0.022 0.008 0值－0.121 2.764 0.762 1.158 2.763 2.499 －2.748 －3.004 0.021

表4 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死 (梗死)部位組與對(duì)照組S譜值 ()Table 4 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different infarction locations

表4 急性腦梗死患者發(fā)病早期不同梗死 (梗死)部位組與對(duì)照組S譜值 ()Table 4 Comparison of the results of supra－slow system between groups with different infarction locations

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05

梗死部位 例數(shù)GABA Glu AChR 5－HT ACh EXC NE DA INH對(duì)照組 30 5.13±3.12 4.27±2.97 27.10±7.50 20.63±6.71 15.83±4.91 11.23±3.59 12.07±5.38 7.73±4.295.67±3.11幕上組非基底核組 20 7.30±3.08* 6.60±3.52* 29.85±4.20 24.00±5.64 17.15±5.91 16.00±5.58*12.70±4.76 7.05±4.96 6.00±5.04基底核組 20 8.20±2.73* 7.10±3.04* 26.90±6.42 22.50±5.35 18.25±5.37 15.85±5.99*11.70±5.83 4.10±2.92* 4.00±3.13幕下組 13 8.00±3.05* 7.38±3.59* 30.38±5.55 15.23±4.53* 14.92±4.66 16.77±4.73* 7.46±3.23* 9.00±3.16 6.85±4.63 F 3 1.622 P值 0.002 0.005 0.202 0.001 0.251 0.001 0.027 0.00值5.382 4.694 1.575 6.456 1.392 6.417 3.235 4.83 4 0.191

3 討論

腦超慢漲落圖技術(shù)可以分離出隱藏在原始腦波中的超慢漲落信息，包括1～255條譜線，分別稱為 S1、S2、S3……S255，屬于mHz級(jí)超慢振蕩范圍。S譜線的漲落與腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)活動(dòng)有密切的聯(lián)系?，F(xiàn)已破譯出以下幾種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的密碼:S1反映GABA、S2反映Glu、S3系反映AchR、S4系反映5－HT、S5系反映ACh、S6系反映EXC、S7系反映NE、S11系反映DA、S13系反映INH［4］。腦超慢漲落圖技術(shù)為本研究提供了在完全自然和絕對(duì)無(wú)創(chuàng)的條件下獲得急性腦梗死患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)信息的新方法。

本研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死發(fā)病早期，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)情況復(fù)雜多樣，其中GABA、Glu、EXC活動(dòng)增強(qiáng)，在大面積梗死組中ACh活動(dòng)增強(qiáng);大面積梗死組中INH、幕上基底核組中DA及幕下組中5－HT、NE活動(dòng)減弱。生理狀態(tài)下，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)受神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、降解、再攝取過(guò)程及神經(jīng)結(jié)構(gòu) (包括神經(jīng)元、神經(jīng)纖維、突觸結(jié)構(gòu)完整性)的影響，其中任何一環(huán)節(jié)的破壞都可能影響到神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)。發(fā)病早期，多種神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)增強(qiáng)可能與以下3個(gè)方面有關(guān): (1)腦組織缺血、缺氧，神經(jīng)元能量代謝障礙，離子泵功能紊亂，細(xì)胞內(nèi)外離子梯度失衡，均可導(dǎo)致神經(jīng)元自動(dòng)去極化，引起神經(jīng)末梢中神經(jīng)遞質(zhì)的自發(fā)釋放;也可以導(dǎo)致細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜完整性破壞引起神經(jīng)遞質(zhì)的泄露［5］。(2)腦缺血時(shí)還可能抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取及相關(guān)酶的降解過(guò)程。有研究表明腦組織缺血、缺氧時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞膜上的Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙，不僅能抑制Glu由細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，還能逆轉(zhuǎn)Glu由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入細(xì)胞外［6］。腦梗死時(shí)，梗死灶中心及周圍生化的改變可能影響酶的活性，使主要依賴于相關(guān)酶水解而滅活的神經(jīng)遞質(zhì)在細(xì)胞外中的降解過(guò)程減弱。(3)正常情況下神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元的興奮和抑制作用處于協(xié)調(diào)統(tǒng)一狀態(tài)，腦梗死發(fā)病早期，機(jī)體為了維持神經(jīng)元的興奮與抑制平衡，可能通過(guò)反射引起某些神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)增強(qiáng)。以上3個(gè)方面均有可能導(dǎo)致突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度增加，并向周圍組織擴(kuò)散，與其受體飽和、作用時(shí)間延長(zhǎng)致使神經(jīng)遞質(zhì)功能活動(dòng)增強(qiáng)。其中某些神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)減弱，可能主要為缺血性腦損傷對(duì)其神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重，如神經(jīng)元的破壞使神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少，神經(jīng)纖維的破壞影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)致使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，突觸結(jié)構(gòu)的破壞使神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后受體功能性的結(jié)合障礙，這些因素都有可能使神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)減弱。

腦梗死時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)情況受發(fā)病時(shí)期、病情程度、梗死范圍及梗死部位影響。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病早期變化最明顯的為GABA、Glu、EXC，此3種神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)均增強(qiáng)，恢復(fù)期時(shí)活動(dòng)恢復(fù)至正常。考慮此3種神經(jīng)遞質(zhì)在大腦內(nèi)分布廣泛，含量豐富，易受到缺血性腦損傷的影響。在腦組織缺血模型中有研究者檢測(cè)到皮質(zhì)、下丘腦、海馬等多部位的細(xì)胞外液中Glu、GABA水平升高［7－9］，支持本研究結(jié)果中發(fā)病早期GABA、Glu活動(dòng)增強(qiáng)。其中EXC為何種物質(zhì)并不明確，還有待進(jìn)一步研究。急性腦梗死發(fā)病早期，此3種物質(zhì)活動(dòng)變化靈敏，同時(shí)增強(qiáng)，對(duì)于臨床早期腦梗死的診斷可能具有重要意義。本研究中Glu、EXC、INH的活動(dòng)變化與病情程度有關(guān)。病情越重Glu、EXC活動(dòng)越強(qiáng)，INH活動(dòng)減弱，表明腦梗死病情重者，大腦的興奮、抑制功能失調(diào)，大腦處于強(qiáng)興奮狀態(tài)，抑制功能反而減弱。有研究者利用微透析技術(shù)檢測(cè)到左側(cè)大面積腦梗死患者右側(cè)半球細(xì)胞外液中Glu水平隨著病情加重持續(xù)升高［10］。另一研究者發(fā)現(xiàn)腦梗死患者腦脊液中Glu濃度的升高與腦梗死病情及梗死面積顯著相關(guān)［11］。本研究利用腦超慢漲落圖技術(shù)不僅觀察到腦梗死病情越重，Glu活動(dòng)越強(qiáng)，同時(shí)觀察到EXC活動(dòng)也明顯增強(qiáng)，而INH活動(dòng)受到抑制，3者的變化在臨床中對(duì)于了解腦梗死時(shí)大腦的興奮抑制狀態(tài)從而判斷病情變化可能有一定的價(jià)值。本研究中 Glu、EXC、INH、ACh、NE、DA的活動(dòng)與腦梗死范圍的大小有關(guān)。大范圍腦梗死時(shí)，患者病情重，大腦興奮、抑制失衡，Glu、EXC活動(dòng)增強(qiáng)，INH活動(dòng)減弱。同時(shí)大范圍腦梗死影響到ACh、NE、DA的活動(dòng)，表現(xiàn)為ACh活動(dòng)增強(qiáng)，NE、DA活動(dòng)減弱，這可能與3者神經(jīng)元胞體的數(shù)量、分布和神經(jīng)纖維的走行、投射部位及密度有關(guān)。大面積腦梗死時(shí)可能對(duì)NE、DA神經(jīng)結(jié)構(gòu)的破壞相對(duì)較重，表現(xiàn)為活動(dòng)減弱，而對(duì)ACh神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞相對(duì)較輕，受缺血性腦損傷的影響表現(xiàn)為活動(dòng)增強(qiáng)。上述Glu、EXC、INH、ACh、NE、DA活動(dòng)的變化可能對(duì)于臨床中腦梗死范圍大小的判斷具有指導(dǎo)意義。本研究還發(fā)現(xiàn)DA、5－HT、NE與腦梗死的特定部位有關(guān)。基底核腦梗死時(shí)，DA活動(dòng)降低，可能主要破壞DA的突觸結(jié)構(gòu)，影響DA與突觸后受體的結(jié)合和作用。幕下腦梗死時(shí)，5－HT、NE活動(dòng)減弱。這兩種神經(jīng)元主要位于腦干，分布較聚集、數(shù)量較少。有研究者發(fā)現(xiàn)腦缺血時(shí)中縫背核神經(jīng)元內(nèi)5－HT減少［12］。本研究中幕下腦梗死時(shí)對(duì)5－HT、NE神經(jīng)結(jié)構(gòu)的破壞性大或?qū)ζ涔δ芤种茋?yán)重，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)減弱。由此可知單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)對(duì)于判斷腦梗死的特定部位有一定參考意義。

綜上所述，利用腦超慢漲落圖技術(shù)觀察到急性腦梗死患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)受缺血性腦損傷的影響活動(dòng)情況復(fù)雜多樣。其中Glu、GABA、EXC在腦梗死發(fā)病早期活動(dòng)變化均明顯增強(qiáng)。病情越重Glu、EXC的活動(dòng)越強(qiáng)，INH活動(dòng)減弱。梗死范圍越大Glu、EXC的活動(dòng)越強(qiáng)，INH活動(dòng)減弱，同時(shí)ACh活動(dòng)增強(qiáng)，NE、DA活動(dòng)減弱。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中DA在基底核組中活動(dòng)減弱，5－HT、NE在幕下組中活動(dòng)減弱。觀察上述神經(jīng)遞質(zhì)的變化對(duì)于了解腦梗死的發(fā)病階段、病情嚴(yán)重程度、梗死灶范圍的大小及梗死灶的部位具有一定的臨床意義。

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