初診2型糖尿病患者頸動脈內中膜厚度在強化干預治療后的變化及影響因素分析

趙春燕，楊建梅，王 虹，邵大霞，陳路增，郭曉蕙

隨著對糖尿病研究的不斷深入，人們逐漸認識到糖尿病的本質是血管病變。1999年美國心臟學會 (AHA)提出，糖尿病是一種心血管疾病。在中國，許多患者剛被診斷為2型糖尿病 (T2DM)時就已經(jīng)存在冠心病，并且早在糖耐量減低(IGT)時，心血管疾病的危險性就已經(jīng)增加。許多大型臨床研究包括針對1型糖尿病的美國糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)和針對T2DM患者的英國前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)均證實強化血糖控制可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但未能證實強化血糖控制是否顯著降低心血管事件的發(fā)生率［1－2］。而Steno－2研究采用對各個心血管高危因素均控制的方式包括生活方式的改善及強化血糖、血脂、血壓的多因素干預，微血管和大血管并發(fā)癥最終同樣獲益［3］。本研究旨在觀察長期強化干預治療能否減緩甚至逆轉初診T2DM患者頸動脈內中膜厚度 (IMT)，并分析影響其變化的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2002年2—4月我院內分泌科門診初診T2DM患者175例，其中男103例，女72例;年齡 (52.8±7.9)歲。入選標準:(1)T2DM患者;(2)年齡35～70歲;(3)新診斷或診斷糖尿病在1年以內，已行飲食控制和 (或)治療方案血糖已穩(wěn)定2周以上;(4)體質指數(shù) (BMI)在19～35 kg/m2;(5)除外已知的心、腦血管疾病;(6)愿意簽署知情同意書。排除標準: (1)1型糖尿病; (2)嚴重肝、腎疾病;(3)急慢性其他內分泌疾病患者及長期服用激素者;(4)孕婦、準備妊娠婦女和哺乳期婦女;(5)感染及腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 初診時統(tǒng)一記錄 內容包括年齡、性別、T2DM病程、高血壓病史、高血脂病史、吸煙史、糖尿病家族史。測量身高、體質量、腰圍及坐位血壓，計算BMI。生化檢查:空腹肘靜脈抽血測定空腹血糖 (FBG)、餐后2 h血糖 (2 hPG)、血脂〔總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)〕、血尿酸、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、空腹胰島素 (FINS)。HbA1c采用高壓液相法，胰島素采用化學發(fā)光法測定。計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)=(FBG×FINS)/22.5。采用GE公司Logis9彩色多普勒超聲診斷儀，高分辨血管外超聲方法檢測頸動脈IMT(經(jīng)過培訓的專業(yè)醫(yī)生采用同一臺儀器操作)。IMT定義為血管管腔內膜交界面至外膜上層之間的垂直距離，分別以頸動脈球部及其近端和遠端各1 cm處為測量點，取其平均值作為平均IMT值，而將包含斑塊部位在內的最大垂直距離作為最大IMT。以IMT≥1.0 mm作為判定糖尿病早期大血管病變的標志。初診時以IMT≥1.0 mm為IMT增厚組，IMT＜1.0 mm為IMT正常組，比較兩組患者臨床資料的差異。

1.2.2 干預措施 對每位患者除飲食控制、運動指導外，根據(jù)監(jiān)測指標給予強化干預治療。降糖藥物首選二甲雙胍，血糖仍不達標者加用胰島素促泌劑、α－糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物或胰島素治療;伴血脂紊亂者給予他汀類藥物治療;高血壓者服用降壓藥;建議使用阿司匹林75～100 mg/d，有禁忌證者除外?？刂颇繕?FBG＜6.1 mmol/L，2 hPG＜8 mmol/L，HbA1c＜6.5%，血壓 ＜130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，TG＜1.5 mmol/L，TC＜4.5 mmol/L，HDL－C＞1.1 mmol/L，LDL－C＜2.6 mmol/L。

1.2.3 隨診 每月監(jiān)測血壓、FBG、2 hPG;每半年監(jiān)測體質量、腰圍、HbA1c、FINS、血脂及血尿酸;每年監(jiān)測頸動脈IMT。計算空腹及餐后血糖變異系數(shù) (CV－FBG和 CV－2 hPG)，CV－FBG=FBG標準差/FBG均數(shù)，CV－2 hPG=2 hPG標準差/2 hPG均數(shù)。隨訪結束時再次測定頸動脈IMT，觀察IMT的變化 (干預3年后的IMT值－初診時IMT值)，根據(jù)IMT變化將患者分為兩組:即IMT增加組和IMT減少組，比較兩組患者臨床資料的差異，采用線性回歸分析影響IMT變化的因素。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗，因HOMAIR、TG呈非正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計學處理;計數(shù)資料以頻數(shù)或百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗;多因素分析采用線性回歸 (向后法)進行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 T2DM患者初診時IMT增厚組與IMT正常組臨床資料的比較 175例T2DM患者中，IMT增厚42例，IMT正常133例。IMT增厚組患者的年齡、有高血壓病史者所占比例均顯著高于IMT正常組 (P＜0.01)。兩組患者的性別構成、脂代謝紊亂史、糖尿病家族史、吸煙、BMI、腰圍、血壓、HOMAIR、FBG、2 hPG、血尿酸、血脂水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 IMT變化情況 初診和隨診第3年時，T2DM患者IMT平均值分別為 (0.78±0.37)mm和 (0.72±0.24)mm，二者比較差異有統(tǒng)計學意義 (t=2.062，P=0.041)。

2.3 T2DM患者隨診3年后IMT增加組與IMT減少組臨床資料的比較 175例T2DM患者隨診3年后，IMT增加組75例，IMT減少組100例。IMT減少組患者BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、CV－2 hPG、血尿酸水平顯著低于IMT增加組，組間差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);而兩組患者性別構成、年齡、高血壓病史、脂代謝紊亂史、糖尿病家族史、吸煙、HOMAIR、CV－FBG及血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.4 多元回歸分析 以IMT變化值 (第3年IMT值－初診時IMT值)作為因變量，以第3年的監(jiān)測指標BMI、腰圍、HOMA－IR、血尿酸、血脂 (TG、TC、HDL－C、LDL－C)、性別、高血壓病史、吸煙、糖尿病家族史、CV－FBG、CV－2 hPG作為自變量進行多因素線性回歸分析。結果顯示，高血壓病史、CV－2 hPG、BMI與頸動脈IMT的變化呈正相關 (回歸系數(shù)分別為0.164、0.165和0.160;P值分別為0.029、0.028和0.040)。

表1 T2DM患者初診時IMT正常組與IMT增厚組臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data between IMT normal group and IMT thickening group in type 2 diabetes patients at the first diagnosis

表2 175例T2DM患者隨訪3年后IMT減少組與IMT增加組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between patients of IMT decreasing group and IMT increasing group after three years following up

3 討論

糖尿病是以高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，在慢性并發(fā)癥中大血管病變已成為糖尿病致死的主要原因。T2DM心血管疾病的發(fā)生較非糖尿病人群增加2～4倍［4］。由胡大一和潘長玉教授等領導完成的中國心臟調查表明，在冠心病人群中80%存在糖代謝紊亂［5］。在部分病程較短甚至剛確診的T2DM患者中，可發(fā)現(xiàn)不同程度的動脈粥樣硬化 (AS)，但AS病變早期常無任何癥狀，可僅表現(xiàn)為大血管IMT增加和 (或)血管內動脈粥樣硬化斑塊形成，是亞臨床AS的重要表現(xiàn)之一［6］。糖尿病大血管病變的實質是AS，特點為:受累血管廣泛、粥樣病變彌漫、管腔狹窄嚴重以及斑塊破裂更易發(fā)生。為此，對于糖尿病大血管病變的防治已成為臨床糖尿病管理的重要任務。薈萃分析顯示:頸內動脈增厚與心血管AS緊密相關［7］。無創(chuàng)性高分辨率B超檢測頸動脈IMT在一定程度上能反映血管AS的范圍和程度，故可作為觀察糖尿病大血管病變的替代指標［8］。本研究采用此方法對患者測量頸動脈IMT，觀察在強化干預治療后IMT的變化及分析影響IMT變化的危險因素。

既往研究顯示，糖尿病患者發(fā)生血管AS的危險因素有:高齡、遺傳、高血糖、血脂紊亂、高血壓、吸煙和肥胖［9］。本研究首先對T2DM患者在初診時的臨床資料進行比較，發(fā)現(xiàn)IMT增厚患者較IMT正?；颊吣挲g大、有高血壓病史者較多;而在性別構成、血脂紊亂史、糖尿病家族史、吸煙、BMI、腰圍、血壓、HOMA－IR、FBG和2 hPG、血尿酸、血脂水平方面，IMT增厚者與IMT正常者比較無顯著差異?？紤]因為患者病程短 (＜1年)，未發(fā)現(xiàn)血糖、血脂、肥胖等代謝紊亂對頸動脈的影響，有待進一步觀察。

本研究對初診T2DM患者除飲食控制、運動指導外，同時也強化血糖、血脂、血壓治療，每年監(jiān)測并觀察頸動脈IMT水平。將隨訪3年后IMT值－初診時IMT值，得到IMT變化值。結果顯示，IMT減少者100例 (占57.1%)，IMT增加者75例 (占42.9%);同時發(fā)現(xiàn)隨訪第3年IMT較初診時顯著減少。提示長期綜合強化干預治療可以逆轉頸動脈粥樣硬化的程度。進一步研究顯示，IMT減少的患者BMI、腰圍、收縮壓、舒縮壓、CV－2 hPG、血尿酸水平均顯著低于IMT增加的患者，而兩組患者性別構成、年齡、高血壓病史、脂代謝紊亂史、糖尿病家族史、吸煙、HOMA－IR、CV－FBG及血脂水平間無顯著差異。提示加強對體質量、腰圍、血壓、CV－2 hPG及血尿酸水平的控制，有利于頸動脈IMT的逆轉。經(jīng)多因素回歸分析顯示，高血壓病史、CV－2 hPG、BMI與頸動脈IMT變化呈正相關?？梢?，血壓升高、CV－2 hPG增加和超重是頸動脈IMT增加的獨立危險因素。

作為明確的大血管病變危險因素，高血壓在T2DM患者中占40%～60%，UKPDS研究證實血壓控制良好組較血壓控制較差組減少了糖尿病相關終點事件24%，糖尿病相關死亡32%，顯示了強化降壓治療比嚴格控制血糖對T2DM更有價值［10］。本研究中IMT減少組和IMT增加組患者在收縮壓和舒縮壓方面存在顯著差異，即收縮壓相差 (5.9±4.4)mm Hg，舒縮壓相差 (4.0±2.3)mm Hg，可見，輕微血壓變化即可引起頸動脈IMT的變化。多因素分析顯示，高血壓病史是引起IMT變化的獨立危險因素。既往研究表明，血壓升高較血壓正常者AS事件增加2～4倍，可能由于高血壓時腎素血管緊張素系統(tǒng)的主要物質血管緊張素Ⅱ (AⅡ)升高，而AⅡ為強力血管收縮劑，促進平滑肌細胞 (SMC)的生長及粥樣斑塊的形成。AⅡ亦與SMC上特異受體結合激活磷脂酶C增加細胞內Ca2+濃度及SMC收縮，增加蛋白質合成及SMC肥厚。AⅡ也增加SMC脂質氧化酶的活性，增加炎癥及LDL氧化。高血壓也有促炎作用，增加過氧化氫及自由基形成，如血漿中超氧陰離子及氫氧離子增加。上述這些物質均能減少內皮一氧化氮(NO)的形成，增加血液中的細胞向管壁黏附及周圍血管阻力［11］。

近年研究表明，波動性高血糖相對于恒定性高血糖更能促進糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，從而成為研究熱點［12］。本研究采用血糖變異系數(shù) (CV)，即血糖標準差與均數(shù)之比作為評價血糖離散程度的指標。在隨訪3年后，IMT減少組較IMT增加組的CV－2 hPG顯著減小，而兩組CV－FBG間無顯著差異;多因素分析未發(fā)現(xiàn)CV－FBG成為危險因素，而CV－2 hPG是IMT變化的獨立危險因素。提示降低餐后血糖的變異有利于頸動脈IMT減少。DECODE2001研究證實，糖尿病大血管并發(fā)癥與餐后血糖變異的程度相關［13］。國內有文獻報道，隨著急性冠狀動脈綜合征患者住院期間血糖變異性的升高，不良事件 (包括心力衰竭、腎衰竭、心源性休克和死亡)的發(fā)生率也升高［14］。血糖變異性增加導致動脈硬化的可能機制為:(1)引發(fā)氧化應激，部分炎癥細胞因子及黏附分子分泌表達異常，導致血管硬化［15］;(2)使血管內皮和凝血纖溶系統(tǒng)功能障礙以及自由基產生增加，加速了AS的形成［16－17］。T2DM患者除整體血糖升高外，還表現(xiàn)為日內及日間血糖波動增加，血糖波動在很大程度上歸因于餐后血糖急性升高和各種原因引發(fā)的低血糖［18］。所以，針對糖尿病患者不僅是降低高血糖，還要減少血糖變異，做到“精細降糖，平穩(wěn)達標”。

本研究在隨訪3年后的比較中，發(fā)現(xiàn)IMT減少組的BMI和腰圍顯著低于IMT增加組;多因素分析提示BMI是IMT變化的獨立危險因素?？梢姡睾脱鼑脑黾优c頸動脈IMT增加有關。其機制可能為:(1)脂肪因子改變，研究證實脂肪是重要的內分泌器官，能分泌多種脂肪因子、炎癥因子、血管活性物質及游離脂肪酸，這些因子通過旁分泌或自分泌作用于心血管系統(tǒng);(2)肥胖加重胰島素抵抗，腹型肥胖易導致內臟脂肪分解，產生的游離脂肪酸易在肝和肌肉酯化，形成脂質異位沉積，產生胰島素抵抗［19］。可見，在綜合強化干預治療中，對體質量及腰圍的良好控制不容忽視。

本研究在綜合干預后還發(fā)現(xiàn)IMT減少組患者血尿酸水平顯著低于IMT增加組，考慮頸動脈IMT變化與血尿酸水平有關。尿酸作為冠心病危險因素近年來受到越來越多的關注。意大利前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平升高與AS心血管事件的危險性呈獨立相關［20］。尿酸致AS的機制可能為: (1)血尿酸增高會出現(xiàn)尿酸鹽結晶沉積，損傷血管內膜，激活血小板凝集，促使血栓形成;(2)血尿酸增高可以促進LDL－C氧化修飾，還可增加氧自由基生成參與炎性反應，促使血管平滑肌細胞增生，血小板黏附形成血栓［21－22］。所以，控制尿酸水平有利于頸動脈IMT變化減少。

既往研究證實LDL－C是糖尿病患者罹患冠心病最重要的預測因子，LDL－C每增加1 mmol/L，冠心病危險就升高57%［9］。而本研究回歸分析未發(fā)現(xiàn)血脂對IMT變化的影響，LDL－C在IMT減少組為 (2.51±0.53)mmol/L，在IMT增加組為 (2.67±0.72)mmol/L，兩組比較無顯著差異。考慮與隨訪中強化血脂治療有關。

綜上所述，長期強化血壓、血糖、血脂治療可以逆轉初診T2DM患者頸動脈IMT;高血壓病史、CV－2 hPG、BMI與頸動脈IMT的變化密切相關，提示在治療過程中應注意控制高血壓，減少餐后血糖的變異，避免體質量的增加。

1 Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long－term complications in insulin－dependent diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，1993，329(14):977－986.

2 UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood－glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33) ［J］.Lancet，1998，352(9131):837 －853.

3 Gaede P，Vedel P，Larsen N，et al.Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2003，348(5):383－393.

4 Haffner SM.Coronary heart disease in patients with diabetes［J］.N Engl J Med，2000，342(14):1040－1042.

5 中國心臟調查組.中國住院冠心病患者糖代謝異常研究——中國心臟調查［J］.中華內分泌代謝雜志，2006，22(1):7－10.

6 Chambless LE，F(xiàn)olsom AR，Davis V，et al.Risk factors for progression of common carotid atherosclerosis:the Atherosclerosis Risk in Communities Study，1987 －1998 ［J］.Am J Epidemiol，2002，155(1):38－47.

7 Lorenz MW，Markus HS，Bots ML，et al.Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima－media thickness:Systematic Review and Meta－Analysis［J］.Circulation，2007，115:459－467.

8 Kasami R，Kaneto H，Katakami N，et al.Relationship between carotid intima－media thickness and the presence and extent of coronary stenosis in type 2 diabetic patients with carotid atherosclerosis but without history of coronary artery disease ［J］.Diabetes Care，2011，34(2):468－470.

9 廖二元，莫朝暉.內分泌學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:1491－1502.

10 UKPDS Group.Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes(UKPDS 38) ［J］.BMJ，1998，317(7160):703 －713.

11 徐成斌.高血壓及高脂血癥與動脈粥樣硬化－血管損害［J］.高血壓雜志，2003，11(S1):32－34.

12 李斌，劉江華.波動性高血糖與糖尿病大血管并發(fā)癥［J］.國外醫(yī)學內分泌分冊，2004，24(4):400－401.

13 DECODE Study Group，the European Diabetes Epidemiology Group.Glucose tolerance and cardiovascular mortality.Comparison of fasting and 2 － hour diagnostic criteria［J］.Arch Intern Med，2001，161(3):397－405.

14 張雪蓮，陸菊明，潘長玉.血糖變異性對急性冠脈綜合征患者近期預后的影響 ［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2008，33(8):1022－1024.

15 Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295(14):1681－1687.

16 袁彩紅，康運凱，王志新，等.胰島素敏感性及血漿纖溶系統(tǒng)與肥胖T2DM腎病相關性研究 ［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(4):26－28.

17 李艷彬，李博，杜賢蘭.2型糖尿病患者高血糖狀態(tài)與頸動脈粥樣硬化的關系研究［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(9):2898.

18 周健，賈偉平.血糖波動的評估方法及研究進展［J］.中華內分泌代謝雜志，2010，26(3):261－264.

19 衡先培，黃國良，修玲玲.糖尿病大血管病變［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:46－49.

20 Puddu PE，Lanti M，Menotti A，et al.Serum uric acid for shortterm prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population Study［J］.Acta Cardiol，2001，56(4):243－251.

21 祖穎，于健，蘇珂，等.2型糖尿病合并高尿酸血癥患者動脈粥樣硬化的影響因素 ［J］.中華老年心腦血管病雜志，2010，12(7):610－613.

22 韓玲玲，張錦，王玉霞，等.2型糖尿病患者餐后血脂與頸動脈內－中膜厚度的關系研究［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14(1):260.