Negishi偶聯(lián)反應(yīng)在沙坦類藥物聯(lián)苯基合成中的應(yīng)用

王曉東， 黃素萍， 時(shí) 敏， 郝衛(wèi)強(qiáng)， 陳 強(qiáng)

(1.常州四藥制藥有限公司，江蘇常州213004;2.南京大學(xué)常州高新技術(shù)研究院，江蘇常州213164)

血管緊張素Ⅱ(AngII)的Ⅰ型受體(AT1受體)拮抗劑是近年來上市的新一代抗高血壓藥物，其全球銷售額已超過百億美元，并逐步替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑——普利類藥物在降壓藥中的領(lǐng)先地位［1］。其中，纈沙坦(商品名:Diovan;代文)為沙坦類藥物中的領(lǐng)頭羊，該藥由瑞士諾華公司于1996年研發(fā)上市，2010年銷售額已達(dá)60億美元。

針對(duì)傳統(tǒng)的沙坦類藥物合成路線［1］，本文研究了一條簡(jiǎn)便易行的沙坦類藥物合成方法，即先將2種化合物原料合成中間體，然后再與第3種化合物偶聯(lián)。其中，該中間體與第3種化合物合成目標(biāo)產(chǎn)物的過程充分利用了Negishi偶聯(lián)反應(yīng)的研究成果。值得一提的是，日本化學(xué)家根岸英一正是利用鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)，高效地將碳碳原子相連，減少大量無用的物質(zhì)生成而獲得2010年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

Negishi偶聯(lián)反應(yīng)中具有催化活性的是零價(jià)的金屬鈀，該反應(yīng)整體上經(jīng)過了鹵代烴對(duì)金屬的氧化加成、金屬轉(zhuǎn)移與還原消除等3步，其反應(yīng)機(jī)制如圖1所示。

圖1 Negishi偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)制示意圖Figure 1 Schematic diagram of Negishi coupling reaction mechanism

為了研究Negishi偶聯(lián)反應(yīng)在沙坦類藥物聯(lián)苯基形成過程中的應(yīng)用，筆者以纈沙坦的合成為例展開了試驗(yàn)。以價(jià)廉易得的戊酰氯、L-纈氨酸甲酯、對(duì)溴芐溴、5-苯基四氮唑和三苯基氯甲烷為原料，通過對(duì)纈沙坦傳統(tǒng)合成路線中關(guān)鍵中間步驟的研究和改進(jìn)，避免了疊氮化鈉和有機(jī)錫的使用，合成了目標(biāo)化合物纈沙坦(7)，其反應(yīng)路線見圖2。

圖2 纈沙坦的合成路線Figure 2 Scheme for the synthesis of valsartan

1 材料

1.1 試劑

所有溶劑和試劑均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，未經(jīng)進(jìn)一步純化;有機(jī)溶劑在減壓狀態(tài)下濃縮。硅膠GF254薄層板(上海東方藥品科技實(shí)業(yè)有限公司)。

1.2 儀器

YRT-3型熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)，溫度未經(jīng)校正;AM-400型核磁光譜儀(德國(guó)Bruker光譜儀器公司，TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6(上海淶昂生物科技有限公司)為溶劑;MAT212型質(zhì)譜儀(美國(guó)Vazian公司);FTS 185型紅外光譜測(cè)定儀(美國(guó)Bio-Rad公司)，KBr壓片;1106型元素分析儀(意大利Carlo erba公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 5-苯基-1-三苯甲基四氮唑(1)的合成

在1 000 mL三頸瓶中加入5-苯基四氮唑21 g和二氯甲烷520 mL，溶解后加入三苯基氯甲烷42.4 g，邊攪拌邊滴加三乙胺24 mL，滴畢加熱回流3 h，冷卻至室溫，水洗2次(100 mL×2)，干燥，濃縮得白色固體65 g，再用甲苯140 mL重結(jié)晶，得白色粉末45 g，收率81%。

2.2 N-［(4-溴)-苯甲基］-L-纈氨酸甲酯(4)的合成

在1 000 mL三頸瓶中加入 L-纈氨酸甲酯(25 g，0.191 mol)、碳酸鉀(175.9 g，1.27 mol)和乙腈400 mL，滴加溶于乙腈200 mL中的對(duì)溴芐溴(39.75 g，0.16 mol)，滴畢將混合溶液加熱至70℃反應(yīng)2 h，然后冷卻至0℃，過濾，用乙腈洗滌，得淡黃色固體47.5 g，收率99%。

2.3 N-戊?；?N-［(4-溴)-苯甲基］-L-纈氨酸甲酯(5)的合成

在100 mL三頸瓶中加入化合物4(4.8 g，0.016 mol)、碳酸鉀(6.9 g，0.05 mol)和乙腈 60 mL，于35℃以下滴加戊酰氯(5.04 g，0.042 mol)，滴畢保溫反應(yīng)2 h，過濾，濾液用無水硫酸鈉干燥，濃縮得棕色油狀物7.8 g。

2.4 N-戊?；?N-{［2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1'-二苯基)-4-基］-甲基}-L-纈氨酸甲酯(6)的合成

先對(duì)四氫呋喃(THF)進(jìn)行無水處理:將THF 400 mL置于1 000 mL三頸瓶中，加入二苯甲酮2～3粒作為指示劑，將金屬鈉剪成鈉絲投入THF中，抽沖氮?dú)?～5次，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流至溶液變?yōu)樗{(lán)色，常壓蒸餾，收集65℃餾分，密封放干燥器中保存。

在250 mL三頸瓶中加入化合物1(2.0 g，5.15 mmol)和無水處理后的THF 20 mL，溶解后在25℃氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下滴加溶于2 mol·L－1己烷的正丁基鋰(3.2 mL，6.18 mmol)，保溫?cái)嚢? h，再冷卻至－20℃。加入無水氯化鋅(1.25 g，9.27 mmol)，于－20℃下攪拌30 min。升溫至25℃，依次投入化合物 5(2.37 g，6.18 mmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1'-(二叔丁基磷基)-二茂鐵(Q-phos)(0.182 g，0.25 mmol)和醋酸鈀(0.06 g，0.25 mmol)，加熱至75℃回流2 h，用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程直至起始原料全部消耗完。向反應(yīng)液中加入水30 mL，用乙酸乙酯萃取3次(50 mL×3)，分出有機(jī)相并干燥濃縮，所得剩余物過硅膠柱，以庚烷－乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得白色固體2.72 g，熔點(diǎn)45～47℃，收率76%。

2.5 N-戊?；?N-{［2'-(N'-四氮唑-5-基)-(1，1'-二苯基)-4-基］-甲基}-L-纈氨酸(7)的合成

在250 mL三頸瓶中加入化合物6(2 g，2.89 mmol)和甲醇 20 mL，溶解后加入 3 mol·L－1NaOH溶液2.85 mL，加熱回流6 h，用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程直至起始原料全部反應(yīng)完。將反應(yīng)混合液濃縮至干，向其中加入乙酸乙酯100 mL和水20 mL，用2 mol·L－1稀鹽酸調(diào) pH 至4.0，分出有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(50 mL×3)，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗品1.12 g(收率90%)，用乙酸乙酯重結(jié)晶得終產(chǎn)物纈沙坦0.9 g(收率80%)，熔點(diǎn)114～118 ℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.8(brs，1H)，7.70 ～ 7.61(m，2H)，7.59 ～ 7.49(m，2H)，7.21(d，1H)，7.11(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(d，1H)，4.64(s，1H)，4.48(s，1H)，4.10(m，1H)，2.47(m，2H)，2.02 ～ 2.23(m，1H)，1.55(m，2H)，1.31 ～ 1.15(m，2H)，0.94(m，3H)，0.88(m，3H)，0.74(m，3H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:173.5，171.9，141.3，138.3，137.8，137.2，131.1，130.7，130.6，128.9，128.4，127.7，127.0，126.3，123.4，63.0，48.8，32.6，27.7，26.9，21.8，20.2，18.9，13.8。FAB-MS m/e:436(M+H)，352，307，291，235，207，192，179。IR(cm－1):3 070，3 030，3 000 ～2 500，1 605，1 516，1 203。元素分析(C24H29N5O3)理論值(實(shí)測(cè)值):C 66.18%(66.45%)，H 6.71%(6.93%)，N 16.07%(15.98%)。

3 討論

纈沙坦傳統(tǒng)的合成路線是以氰基聯(lián)苯為起始原料再合成四氮唑，該路線的缺點(diǎn)是:一方面，氰基聯(lián)苯毒性強(qiáng)且成本高;另一方面，使用了毒性很強(qiáng)的三丁基疊氮化錫以及危險(xiǎn)性高、易爆炸的疊氮化鈉，因此，該工藝路線用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)易產(chǎn)生安全隱患、環(huán)境污染和藥物金屬殘留物等難以處理的問題。

已有文獻(xiàn)報(bào)道以芳基偶聯(lián)的方法來合成沙坦類藥物，如通過Negishi偶聯(lián)或Ullmann偶聯(lián)合成氯沙坦［2-5］;通過 Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)合成纈沙坦等［6］。在這些偶聯(lián)反應(yīng)中，Negishi偶聯(lián)表現(xiàn)得更加高效，原因在于其反應(yīng)中使用無機(jī)鋅試劑，基本不影響其他官能團(tuán)的化學(xué)選擇性，且催化劑的用量相對(duì)較少，偶聯(lián)反應(yīng)的收率高。

本文報(bào)道了一種全新的、簡(jiǎn)單有效的通過Negishi偶聯(lián)合成纈沙坦的方法，避免了使用一些毒性較大、金屬殘留難處理(如有機(jī)錫類化合物)、易爆的化學(xué)試劑，且所用原料廉價(jià)易得、步驟較少、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。與 Ghosh等［7］報(bào)道的Negishi偶聯(lián)合成纈沙坦的工藝相比，本法一方面在合成化合物5時(shí)避免了活性很高的強(qiáng)堿NaH的使用，操作條件更為簡(jiǎn)單溫和，給工業(yè)化生產(chǎn)提供了安全性保障;另一方面，在偶聯(lián)反應(yīng)中對(duì)溶劑THF進(jìn)行了無水處理，現(xiàn)制現(xiàn)用，不僅進(jìn)一步提高了無機(jī)鋅試劑的活性及正丁基鋰的使用安全性，且在放大10倍試驗(yàn)時(shí)使偶聯(lián)反應(yīng)收率由原來的65%提高至76%，大大增加了催化劑的有效利用率，也為中試放大及工業(yè)大生產(chǎn)提供了有效保障。

［1］ Bühlmayer P，F(xiàn)uret P，Criscione L，et al．Valsartan，a potent，orally active angiotensin II antagonist developed from the structurally new amino acid series［J］．Bioorg Med Chem Lett，1994，4(1):29-34.

［2］ Negishi E，King A O，Okukado N．Selective carbon-carbon bond formation via transition metal catalysis．3．A highly selective synthesis of unsymmetrical biaryls and diarymethanes by the nickel-or palladium-catalyzed reaction of aryl-and benzylzinc derivatives with aryl halides［J］．J Org Chem，1977，42(10):1821-1823.

［3］ Nicolaou K C，Bulger P G，Sarlah D．Palladium-catalyzed cross-coupling reactions in total synthesis［J］．Angew Chem:Int Ed Engl，2005，44(29):4442-4489.

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［6］ Miyaura N，Suzuki A．Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds［J］．Chem Rev，1995，95(7):2457-2483.

［7］ Ghosh S，Kumar A S，Mehta G N．A short and efficient synthesis of valsartan via a Negishi reaction［J］．Beilstein J Org Chem，2010，6:27.