2型糖尿病治療新藥利拉魯肽

蘇 培

(天津市第三醫(yī)院，天津 300250)

2型糖尿病(T2DM)是一種慢性、進(jìn)展性疾病。隨著病程進(jìn)展，β細(xì)胞功能逐漸衰竭，血糖水平不斷提高，心血管危險(xiǎn)因素日益增多，同時(shí)多種藥物聯(lián)合治療還可能進(jìn)一步增加低血糖和體重增加風(fēng)險(xiǎn)。然而，現(xiàn)有的治療手段大多是針對(duì)性地降低血糖水平，而對(duì)β細(xì)胞功能、低血糖、體重和心血管危險(xiǎn)因素等沒(méi)有明顯的改善作用。此時(shí)，新的腸促胰素類藥物引起了各國(guó)學(xué)者的廣泛關(guān)注?；A(chǔ)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日1次長(zhǎng)效人GLP-1類似物利拉魯肽可以有效改善糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制，同時(shí)顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、患者體重和收縮壓等心血管危險(xiǎn)因素，從而為糖尿病患者提供了一種新的選擇。本文就利拉魯肽的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行介紹。

1 利拉魯肽具有直接的胰島β細(xì)胞保護(hù)及延緩T2DM進(jìn)展的作用

藥理研究顯示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促進(jìn)β細(xì)胞再生和修復(fù)，增加β細(xì)胞增生和新生，并抑制β細(xì)胞的凋亡，提高β細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量[1-3]，并直接作用于胰島β細(xì)胞，改善β細(xì)胞功能，提高β細(xì)胞葡萄糖敏感性，促進(jìn)胰島素的合成與分泌。β細(xì)胞功能不斷惡化是T2DM血糖持續(xù)高的主要原因，現(xiàn)有治療很難從根本上改善T2DM患者的β細(xì)胞功能衰竭。Matthews等[4]總結(jié)了LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)1-5試驗(yàn)中1.8 mg利拉魯肽治療對(duì)β細(xì)胞功能的作用，提示利拉魯肽可顯著改善T2DM患者的β細(xì)胞功能：利拉魯肽組的HOMA-β水平相對(duì)基線提高28%～34%，胰島素原/胰島素值(P/IR)較基線降低0.05～0.12(P均<0.05)。Matthews等[5]進(jìn)一步對(duì)LEAD1-6研究進(jìn)行了總結(jié)分析，結(jié)果表明，與羅格列酮和安慰劑相比，利拉魯肽均顯著提高HOMA-β并降低P/IR；與格列美脲相比，利拉魯肽組的HOMA-β提高相似，但顯著降低P/IR；與艾塞那肽相比，利拉魯肽有效提高HOMA-β水平(P均<0.05)。可見，利拉魯肽可以改善胰島功能的兩個(gè)檢測(cè)指標(biāo)HOMA-β和P/IR，而胰島功能是決定T2DM進(jìn)展的首要因素，因此，利拉魯肽具有延緩T2DM進(jìn)展的作用。

2 利拉魯肽可安全、有效地控制血糖

LEAD研究關(guān)于利拉魯肽的一系列Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在全球40多個(gè)國(guó)家進(jìn)行，共納入4 000余例T2DM患者。該試驗(yàn)的主要目的是觀察利拉魯肽的臨床療效和安全性。其中一項(xiàng)在我國(guó)、韓國(guó)及印度的929例T2DM患者中開展的研究比較了在二甲雙胍基礎(chǔ)上早期加用利拉魯肽或格列美脲的有效性和安全性。結(jié)果各亞組患者HbA1c水平均明顯降低，1.2 mg和1．8 mg利拉魯肽與格列美脲具有相似的降糖效果(降低分別為-1.36%、-1.45%及-1.39%)，并且利拉魯肽可顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)[6]。對(duì)其中476例來(lái)自我國(guó)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析顯示，1.2 mg和1.8 mg利拉魯肽與格列美脲具有相似的降低血糖效果(HbA1c降低分別為-1.2%、-1.2%及-1.3%)，利拉魯肽可使40．2%～46.0%的患者達(dá)到HbA1c<7.0%，顯著降低FPG水平(-30.6～-32.4 mg/m1)；利拉魯肽比格列美脲平均每人每年減少輕度低血糖事件0～0.10 VS 1.47次[7]。此外，這項(xiàng)來(lái)自亞洲的研究還顯示，利拉魯肽各個(gè)劑量組的P/IR降低0.06～0.11，HOMA-β提高14%～2l%，提示利拉魯肽可改善T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能[7]。

3 利拉魯肽具有多種降糖外療效

利拉魯肽不僅可保護(hù)β細(xì)胞，降低血糖，還可以作用于其他部位，產(chǎn)生降糖外效應(yīng)。

3.1減輕患者體質(zhì)量 體重指數(shù)(BMI)和腰圍是心血管疾病和T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，眾多臨床研究也證實(shí)了無(wú)論單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥聯(lián)用，利拉魯肽均能減輕T2DM患者的體重[8]。而且，隨著患者BMI的增加，減重作用更加顯著，尤其是對(duì)于BMI≥35 kg/m2的患者，降低體重作用最明顯。單藥治療的LEAD-3研究及后續(xù)延長(zhǎng)2年研究結(jié)果表明，完成2年治療者中，利拉魯肽組患者體重在治療12周就顯著降低，且維持2年，而格列美脲組體重持續(xù)增加，2年結(jié)束時(shí)利拉魯肽組(1.2 mg和1.8 mg)體重降幅為-2.1、-2.7 kg，格列美脲組則增加1.1 kg(均P<0 .000 1)[9，10]。利拉魯肽與二甲雙胍同時(shí)應(yīng)用,在2年期間則使體重減輕3 kg[11]。其他臨床研究表明，利拉魯肽及甘精胰島素分別治療26周后，患者的HbA1c均降低1%,其中利拉魯肽組患者的體重平均下降2.3 kg ，而甘精胰島素組患者的體重平均上升1.8 kg[12]。T2DM患者在未進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)治療的前提下，予以利拉魯肽治療后，體重依然減輕，體重減輕最明顯組的血糖及血脂的改善也最明顯。

3.2對(duì)心血管系統(tǒng)影響 多項(xiàng)研究顯示，利拉魯肽是從以下四個(gè)方面保護(hù)心臟的：改善非缺血性心衰的心肌功能；提高缺血性心臟病的心肌存活；改善2型糖尿病的內(nèi)皮功能障礙；降低2型糖尿病心血管事件的危險(xiǎn)標(biāo)志物。與天然GLP-1一樣，利拉魯肽抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF)介導(dǎo)的血纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)活性[13]，CRP(C-反應(yīng)蛋白)以及腦鈉肽濃度[14]，研究表明，利拉魯肽對(duì)2型糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化具有抑制內(nèi)皮功能紊亂作用[15]。利拉魯肽LEAD研究中也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能顯著降低血管收縮壓，較對(duì)照組下降3～7 mmHg。利拉魯肽治療后還伴隨著血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇以及游離脂肪酸濃度的下降[12]。

4 不良反應(yīng)及安全性

4.1免疫原性 作為蛋白質(zhì)源性的藥物，臨床使用過(guò)程中發(fā)生抗體生成、局部注射部位或全身過(guò)敏反應(yīng)等問(wèn)題值得注意。利拉魯肽和艾塞那肽同為GLP-1受體激動(dòng)劑，但兩類藥物又存在明顯差異。艾塞那肽與GLP-1受體具有高度的親和力，但蛋白來(lái)源于非哺乳類動(dòng)物，與人GLP-1序列同源性僅為53%，而利拉魯肽在天然人GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上僅更換一個(gè)氨基酸和增加一條脂肪酸側(cè)鏈，同源性高達(dá)97%[16]。二者同天然人GLP-1序列同源性不同造成了抗體反應(yīng)的不同。利拉魯肽與天然人GLP-1高度的同源性成為其在臨床使用中安全可靠的重要保障。研究顯示，利拉魯肽平均抗體發(fā)生率為8.6%，而艾塞那肽為43%[17]，此外，利拉魯肽抗體滴度低，不會(huì)導(dǎo)致療效降低。

臨床研究中還報(bào)道了利拉魯肽可能與免疫原性有關(guān)的不良事件，包括蕁麻疹、血管水腫以及注射部位皮疹、紅斑的發(fā)生[18]。但這些不良事件發(fā)生率極低，且發(fā)生部位的反應(yīng)均較輕，不會(huì)導(dǎo)致藥物的停用。

4.2胃腸道癥狀 胃腸道反應(yīng)是跟劑量相關(guān)的，并隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸耐受。像其他GLP-1受體興奮劑艾塞那肽一樣，利拉魯肽療法的主要胃腸道副作用表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂，如惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。在早期的低劑量臨床研究中[19]，使用利拉魯肽(<0.75 mg)的病人表現(xiàn)出惡心癥狀的占10/135，而使用安慰劑的占1/29。但在這個(gè)研究中必須說(shuō)明的是，利拉魯肽的劑量很低，大約2/3的胃腸道紊亂報(bào)道經(jīng)過(guò)1～3 d持續(xù)治療已經(jīng)得到恢復(fù)，且沒(méi)有病人因胃腸道紊亂癥狀而退出治療。在第3階段的臨床試驗(yàn)中規(guī)定的更多臨床相關(guān)的用藥量報(bào)道顯示[20-22]，使用利拉魯肽表現(xiàn)出惡心癥狀的發(fā)生率是10%～40%。而使用安慰劑的只有2%～9%。在這些試驗(yàn)中，早期發(fā)生的惡心癥狀經(jīng)過(guò)繼續(xù)治療4周后，病人發(fā)病頻率和嚴(yán)重程度都有所下降。類似的腹瀉、嘔吐、消化不良和便秘等癥狀經(jīng)過(guò)數(shù)天或數(shù)周的繼續(xù)治療也常常有明顯的緩解。由于惡心、嘔吐、腹瀉等腸胃道副作用癥狀而退出臨床試驗(yàn)的病人比率較低(2%～5%)。然而，在高劑量利拉魯肽(1.8 mg/d)的LEAD-4臨床試驗(yàn)中，退出觀察比率高達(dá)11%。由于胃腸道不良反應(yīng)是短暫的，所以利拉魯肽的使用劑量可以以每周0.6 mg的劑量遞增。

5 小結(jié)

新型降糖藥物GLP-1類似物——利拉魯肽是新一代的人GLP-1高度同源長(zhǎng)效類似物，1次/d單藥治療，能持續(xù)有效地降低血糖和HbA1c，改善β細(xì)胞功能，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，降低體重和收縮壓。LEAD研究證實(shí)了2型糖尿病患者采用利拉魯肽治療的長(zhǎng)期安全性和有效性，為糖尿病患者提供了一種新的選擇。當(dāng)然，GLP類似物作為新型的T2DM治療藥物，也有著弊端和不足。對(duì)于1型糖尿病患者、兒童、孕婦及哺乳期婦女不宜使用。作為蛋白質(zhì)源性的藥物，在臨床使用過(guò)程中發(fā)生抗體生成、局部注射部位或全身過(guò)敏反應(yīng)等問(wèn)題值得注意，有些人還會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不適。盡管如此，利拉魯肽還是性價(jià)比較高、能為廣大患者接受的2型糖尿病治療藥物。

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