青風(fēng)藤藥理作用及制劑臨床應(yīng)用研究概況*

董文燊，瞿發(fā)林

(解放軍第102醫(yī)院，常州 213003)

青風(fēng)藤為防己科植物青藤［Sinomenium acutum(Thunb)Rehd et Wils］及毛青藤［Sinomenium acutum(Thunb)Rehd etWils var cinereum Rehd etWils］的干燥藤莖，始載于宋代《圖經(jīng)本草》，原名清風(fēng)藤、尋風(fēng)藤，歷代本草和文獻(xiàn)多有收載。其主要功效有祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，利小便，用于風(fēng)濕痹痛，關(guān)節(jié)腫脹，麻痹瘙癢［1］。目前，以青風(fēng)藤的主要化學(xué)成分青藤堿的制劑在臨床應(yīng)用較多，其腸溶膠囊劑已被《中國(guó)藥典》2010年版一部收載，市場(chǎng)上還有經(jīng)批準(zhǔn)使用的片劑、緩釋片和靜脈注射劑等。本文對(duì)青風(fēng)藤藥理作用及制劑臨床應(yīng)用取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

1.1 鎮(zhèn)痛和抗炎作用 青風(fēng)藤中的有效成分青藤堿，其結(jié)構(gòu)與嗎啡近似，具有非常好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，而且無(wú)成癮性，早已作為抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)藥用于臨床。實(shí)驗(yàn)證明［2］，青藤堿可抑制角叉菜引起的大鼠足腫脹，且可顯著降低大鼠足跖炎癥滲出物中的PGE(前列腺素E)含量，提示青藤堿可抑制炎癥局部PG(前列腺素)的合成或釋放。PG可引起炎癥反應(yīng)，并可使痛覺(jué)感受器對(duì)組胺和緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性提高。因此青藤堿抑制PG合成或釋放的作用可能是其鎮(zhèn)痛、抗炎的機(jī)理之一。徐春媚等［3］用青風(fēng)藤煎劑對(duì)巴豆油所致小鼠耳部炎癥、甲醛所致大鼠足跖腫脹有顯著抑制作用;切除雙側(cè)腎上腺的大鼠，青風(fēng)藤對(duì)甲醛所致足跖腫脹仍有明顯抑制作用。表明青風(fēng)藤煎劑的抗炎作用與垂體腎上腺系統(tǒng)無(wú)明顯關(guān)系，即無(wú)促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用。

瞿發(fā)林等［4］采用熱板法和扭體法觀察鎮(zhèn)痛寧膠囊(含青風(fēng)藤?gòu)?fù)方中藥制劑)對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明，在一定劑量范圍內(nèi)鎮(zhèn)痛寧膠囊對(duì)熱刺激所致小鼠疼痛的緩解作用，隨藥物濃度的增加而加強(qiáng)，呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。唐黎明等［5］觀察復(fù)方青風(fēng)藤膠囊對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)病變、免疫器官重量及血清TNF－α(腫瘤壞死因子)含量的影響，結(jié)果表明，復(fù)方青風(fēng)藤膠囊能明顯減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)病變及降低TNF－α水平與胸腺指數(shù);能顯著抑制乙酸致小鼠的腹膜毛細(xì)血管通透性;顯著降低角叉菜膠致炎大鼠的足跖腫脹率;能明顯減少乙酸致小鼠的扭體次數(shù)和能顯著提高熱致痛小鼠的痛閾值。因此可以認(rèn)為，該藥對(duì)抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類(lèi)免疫異常引發(fā)的疾病，其作用機(jī)理可能與其免疫抑制作用與較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。

1.2 鎮(zhèn)靜和降壓作用 馬云淑等［6］采用腹腔注射青風(fēng)藤堿30 mg/k/g、60 mg/k/g和等容量生理鹽水，10 min后，三組均腹腔注射戊巴比妥鈉40 mg/kg，記錄小鼠入睡時(shí)間和睡眠持續(xù)時(shí)間。結(jié)果表明，青風(fēng)藤堿雖能縮短戊巴比妥致小鼠入睡時(shí)間，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性意義(P＞0.05);而高劑量組對(duì)戊巴比妥致小鼠睡眠持續(xù)時(shí)間卻能顯著延長(zhǎng)。通過(guò)靜注青藤堿或者使用青藤堿灌胃，對(duì)于大鼠、犬、麻醉貓及慢性腎型高血壓犬都有著明顯降壓作用，最明顯的是犬。因此可以推斷，青藤堿在降壓機(jī)制方面，能抗腎上腺素，阻斷神經(jīng)節(jié)，同時(shí)能抑制中樞性的加壓反射。

1.3 免疫抑制作用 青藤堿對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖及炎性細(xì)胞因子分泌的抑制作用是其發(fā)揮免疫抑制活性的主要途徑。劉繼紅等［7］研究表明，青藤堿在體給藥和離體給藥均能抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，降低佐劑關(guān)節(jié)炎中升高的CD4/CD8，還可促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡。另有研究顯示，青藤堿能降低CIA(膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎)大鼠發(fā)病率和惡化程度，減少抗Ⅱ型膠原抗體IgG和抗原特異性脾細(xì)胞。此外，青藤堿尚能抑制Th1和Th2免疫應(yīng)答，且抑制過(guò)程可能與TGF－B有關(guān)。

青藤堿對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的抑制作用也是其發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用的重要途徑之一。Chen等［8］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿還可抑制MoDC成熟，減弱MoDC對(duì)T細(xì)胞的活化能力。青藤堿通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，這可能與巨噬細(xì)胞中p27和Bax的表達(dá)增加有關(guān)。

1.4 戒毒作用 張國(guó)梅等［9］觀察青風(fēng)藤醇提液及其有效成分青藤堿對(duì)嗎啡成癮后催促戒斷癥狀、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及嗎啡依賴(lài)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響，結(jié)果表明青風(fēng)藤醇提液及青藤堿均能不同程度地抑制嗎啡依賴(lài)豚鼠回腸的戒斷性收縮反應(yīng)，作用呈劑量依賴(lài)性，能顯著抑制嗎啡依賴(lài)小鼠的戒斷反應(yīng)，降低嗎啡依賴(lài)大鼠戒斷后驟增的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)。青風(fēng)藤醇提液及青藤堿能使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，抑制納洛酮催促戒斷引起的嗎啡依賴(lài)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+降低。

莫志賢等［10］通過(guò)小鼠條件性位置偏愛(ài)試驗(yàn)，連續(xù)給予嗎啡(9 mg/kg，1次/d，sc)5 d，引起小鼠產(chǎn)生顯著的條件性位置偏愛(ài)效應(yīng)，給予青風(fēng)藤醇提液(5、10 g/kg，ig)和青藤堿(60 mg/kg，ig)，采用放射免疫法測(cè)定大腦皮層cAMP含量。結(jié)果表明，嗎啡對(duì)照組小鼠在伴藥箱中停留的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，小鼠腦組織的cAMP水平亦顯著升高。青風(fēng)藤或青藤堿連續(xù)用藥可顯著抑制嗎啡引起的小鼠位置偏愛(ài)的形成，對(duì)小鼠已形成的條件性位置偏愛(ài)效應(yīng)也具有一定的抑制作用，并能降低腦內(nèi)cAMP含量。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎痛 林志翔等［11］將32例幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎按隨機(jī)、雙盲原則分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組患兒給予甲氨蝶呤(MTX)，每周10 mg/m2;來(lái)氟米特，10 ～20 mg，1 次/d;尼美舒利，100 ～200 mg/d，分2 次服;潑尼松，1 ～2 mg/(kg/d)，最大日劑量＜40 mg，療程＜3～4個(gè)月，此外尚加對(duì)癥治療。治療組患兒在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用正清風(fēng)痛寧緩釋片，60～120 mg，分2次服，直到疾病緩解以后維持治療1年以上。結(jié)果，治療12、24、48周后，兩組患兒的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前都有所改善，尤其是關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、晨僵時(shí)間減少，血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類(lèi)風(fēng)濕因子水平(RF)較治療前有顯著的改善(P＜0.05)，但兩組間的各項(xiàng)指標(biāo)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療組患兒治療48周后總有效率為 93.3%，而對(duì)照組為86.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

郭志軍等［12］回顧性分析了口服正清風(fēng)痛寧腸溶片治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎200例，結(jié)果臨床緩解79例，占39.5%;顯效84例，占42%;好轉(zhuǎn)20例，占10%;無(wú)效17例，占8.5%。陳禮榮［13］將60例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者分為治療組和對(duì)照組各30例，治療組給予青藤堿(50 mg/2 ml)關(guān)節(jié)腔注射，每次2 ml，每周1次;對(duì)照組予透明質(zhì)酸(20mg/2 ml)，1次/d，每次2 ml，每周1次，兩組連續(xù)4次為1個(gè)療程。結(jié)果，治療組臨控3例，顯效15例，有效6例，無(wú)效6例，總有效率80.0%;對(duì)照組臨控1例，顯效10例，有效7例，無(wú)效12例，總有效率60.0%。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 治療慢性腎小球腎炎 孫建平等［14］將86例患者隨機(jī)分成對(duì)照組、雷公藤組和治療組。三組患者均接受苯那普利10 mg/d(或氯沙坦80 mg/d)、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉2.4 g/d及雙密達(dá)莫300 mg/d治療。雷公藤組加用雷公藤多苷片，每次20 mg，3次/d口服。治療組加用正清風(fēng)痛寧(鹽酸青藤堿40 mg)，2次/d。治療觀察3個(gè)月。結(jié)果:與治療前相比，對(duì)照組治療后24 h尿蛋白定量明顯降低(P＜0.05)，血漿白蛋白(ALB)有所升高，但與治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。雷公藤組治療后24 h尿蛋白定量明顯降低(P＜0.01)，ALB升高明顯(P＜0.05)。治療組治療后24 h尿蛋白定量下降明顯(P ＜0.01)，ALB 升高明顯(P ＜0.05)，其他觀察指標(biāo)無(wú)顯著變化。治療組、雷公藤組與對(duì)照組治療后24 h尿蛋白定量、ALB、1 h尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 治療心律失常 郭映春等［15］報(bào)道應(yīng)用青藤堿治療心律失常60例，青藤堿對(duì)房、室性心律失常總有效率為26.7%，由器質(zhì)性心臟病所致的心律失常療效高于功能性心律失常，且以室性心律失常療效較好。

2.4 治療海洛因依賴(lài)戒斷綜合征 莫志賢等［16］采用多中心開(kāi)放式隨機(jī)分組對(duì)照設(shè)計(jì)試驗(yàn)，鹽酸洛非西丁組76例，清風(fēng)膠囊(主要含青風(fēng)藤、人參等中藥)組110例。按照10 d療程給藥方案量化評(píng)定186例海洛因依賴(lài)者每日的戒斷癥狀分值、Hamilton焦慮量表分值、不良反應(yīng)分值等，并進(jìn)行比較。結(jié)果，使用清風(fēng)膠囊治療10 d，戒斷癥狀逐日評(píng)分值及焦慮癥狀評(píng)分值明顯低于給藥前 (P＜0.05或P＜0.01)，也明顯低于洛非西丁組(P＜0.01)，尿液?jiǎn)岱榷ㄐ詸z查尿中嗎啡轉(zhuǎn)陰也較快;清風(fēng)膠囊的主要不良反應(yīng)有皮膚過(guò)敏，無(wú)明顯的血壓下降及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。

2.5 治療鏈球菌感染后綜合征 高桂琴等［17］將60例鏈球菌感染后綜合征患者隨機(jī)分成風(fēng)痛寧組，正清風(fēng)痛寧片，20 mg/次，3次/d，飯后服，12歲以上者3 d后無(wú)反應(yīng)，加量至每次40 mg給藥10 d;青霉素加激素組，青霉素鈉鹽480萬(wàn)U加入50 g/L葡萄糖液500 ml靜脈點(diǎn)滴，1次/d，給藥10 d同時(shí)每晨頓服強(qiáng)的松片15 mg，給藥7 d。結(jié)果，風(fēng)痛寧組痊愈率86.67%，青霉素加強(qiáng)的松組痊愈率93.33%，好轉(zhuǎn)率6.67%，兩組比較療效無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，青風(fēng)藤為一常用中藥，其藥理作用確切，臨床應(yīng)用廣泛。其有效成分青藤堿具有多種活性，在鎮(zhèn)痛、抗炎、抗心律失常、調(diào)節(jié)免疫、戒毒等方面可以發(fā)揮良好的作用，由于青藤堿安全性好，不良反應(yīng)少，已有片劑、腸溶膠囊劑、緩釋片、靜脈注射劑等制劑應(yīng)用于臨床，但總體看來(lái)青藤堿制劑主治各種風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕疾病，對(duì)于治療慢性腎小球腎炎、心律失常、海洛因依賴(lài)戒斷綜合征等仍處于研究階段，離臨床應(yīng)用還有很大一段距離，只有加快對(duì)其作用機(jī)理、制劑工藝、使用量等問(wèn)題進(jìn)一步研究，才能使青藤堿制劑的臨床應(yīng)用前景更為廣闊。

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