2007—2011年158例中成藥不良反應(yīng)報(bào)告分析

韓 潔，鄒金凱，紀(jì)立偉，劉 蕾(衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

中藥在我國有幾千年的歷史，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在我國有廣泛的民間基礎(chǔ)，一直以來被認(rèn)為安全有效而為廣大患者所接受。隨著新的中藥制劑不斷開發(fā)，臨床應(yīng)用范圍日趨廣泛，其不良反應(yīng)發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的足夠重視。隨著醫(yī)院臨床藥學(xué)工作的開展和深化，藥品不良反應(yīng)(ADR)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告成為我院臨床藥學(xué)工作的重要內(nèi)容之一。現(xiàn)將我院2007—2011年收集到的中成藥不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理應(yīng)用中成藥提供參考。

1 資料與方法

ADR報(bào)表采用自發(fā)呈報(bào)的方式由臨床醫(yī)師、護(hù)士及臨床藥師填寫，上報(bào)醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)中心。本文收集2007年1月1日—2011年12月31日衛(wèi)生部北京醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)中心確定為ADR的155例中成藥報(bào)告，對(duì)上述病例按引起ADR的藥物品種、不良反應(yīng)表現(xiàn)、累及器官和(或)系統(tǒng)、預(yù)后等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

155例患者中，男性34例，女性121例;其中有ADR既往史的49例，情況不詳?shù)?7例;年齡18～88歲，見表1。

2.2 引發(fā)ADR的藥品及臨床表現(xiàn)

在155例ADR報(bào)告中，共涉及藥品59種，其中注射劑12種，口服制劑42種，外用制劑5種。注射劑引發(fā)ADR為45例，口服制劑為103例，外用制劑為7例。引發(fā)ADR的藥品中，小金丸的例數(shù)最多，其次為西黃丸、燈盞細(xì)辛注射液等，見表2。

表1 患者年齡分布及構(gòu)成比Tab 1 Age distribution of patients with ADR

2.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

155例ADR報(bào)告累及的器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，其中皮膚及附件的損害最常見，共90例，占總例數(shù)的58.1%，主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚過敏等，見表3［1種藥物的ADR可能涉及2種或2種以上器官和(或)系統(tǒng)］。155例中有151例為一般的 ADR，有3例為嚴(yán)重的ADR，有1例為新的ADR。

表2 引發(fā)ADR的前15種藥品及臨床表現(xiàn)Tab 2 Top15 ADR-inducing drugs and ADR manifestations

表3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR-involved organs and(or)systems and clinical manifestation

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

155例ADR中，有發(fā)生時(shí)間記載的為149例(占96.1%)，6例不詳(占3.9%)。最快出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀為給藥后3 min，最遲在用藥后50 d才發(fā)生，見表4。

表4 ADR發(fā)生時(shí)間及構(gòu)成比Tab 4 Time to ADR onset and constituent ratio

2.5 ADR的轉(zhuǎn)歸及對(duì)原患疾病的影響

在155例ADR中，治愈121例，好轉(zhuǎn)33例，1例有后遺癥;對(duì)原患疾病影響不明顯的為151例，有3例使病程延長，1例使病情加重。

3 討論

3.1 重視中藥致ADR

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第29條規(guī)定:ADR是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。中藥ADR是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下用于預(yù)防、治療或改善人體生理功能的正常劑量中藥所致的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。中國古人認(rèn)為凡治病之藥皆為毒藥，故有“醫(yī)師掌握醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事?！?《周禮(大官》)的記載。至秦漢時(shí)期提出了以四氣五味為主要內(nèi)容的藥性理論，并認(rèn)為這種氣味偏勝之性亦為藥物的毒性，現(xiàn)代有研究表明不同寒熱屬性的藥物在ADR臨床表現(xiàn)、累及器官和(或)系統(tǒng)方面是有一定差異的［1］。在20世紀(jì)50年代，我國文獻(xiàn)可查的中藥中毒致死病例達(dá)484例［2］。近年來，隨著中藥品種的增加和用藥量的增大［3］，中藥ADR也呈逐年上升趨勢(shì)，應(yīng)引起足夠重視。

3.2 患者個(gè)體差異與中藥ADR

由表1可以看出，從發(fā)生ADR的患者年齡上看，60歲以上老年患者為58例，占總例數(shù)的37.4%，這與我院為綜合性醫(yī)院、以防治老年病為特色有關(guān)。同時(shí)不同年齡段的患者血漿與藥物結(jié)合能力、藥物代謝和排泄速度不同，致使引發(fā)ADR的幾率和嚴(yán)重程度均不同。老年人器官、臟器功能逐步衰退，藥物吸收相對(duì)減少，在體內(nèi)的分布發(fā)生變化，代謝能力相對(duì)降低，清除和排泄減少，導(dǎo)致對(duì)藥物敏感或容易蓄積，因而老年人對(duì)藥物的耐受程度及安全幅度均明顯下降。而且老年患者身患多種基礎(chǔ)疾病的情況非常普遍，病理情況復(fù)雜，長期用藥，應(yīng)用藥物品種較多，發(fā)生ADR和藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，因此提醒臨床醫(yī)生在對(duì)中老年患者用藥時(shí)應(yīng)更加慎重。

在155例中成藥ADR報(bào)告中，女性患者為121例，與相關(guān)報(bào)道“對(duì)于ADR女性比男性更為敏感”一致［4］。ADR涉及最多器官為皮膚及附件，與相關(guān)報(bào)道一致［5，6］，其次為消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，多數(shù)癥狀較輕，預(yù)后較好，對(duì)原患疾病沒有影響。中藥口服制劑起效緩慢，同時(shí)受“中藥不良反應(yīng)少”和“中藥有病治病、無病強(qiáng)身”等錯(cuò)誤觀念的影響，一些醫(yī)生或患者隨意延長用藥時(shí)間。中藥雖然毒性較小，但長期服用藥物蓄積，也會(huì)給人體帶來較大危害，造成一些中藥ADR發(fā)生在長期連續(xù)用藥之后，因此中藥的使用應(yīng)遵循正確的方法，強(qiáng)調(diào)中病即止。相對(duì)于一般患者，有ADR既往史的患者在ADR報(bào)告中占有較大比例(49例)，有ADR過敏史的患者用藥時(shí)，尤其是在使用與過敏藥物同種或同類藥物時(shí)，更易發(fā)生ADR。提醒醫(yī)生在治療時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問用藥史，對(duì)這部分患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，用藥后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.3 加強(qiáng)對(duì)中藥生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的監(jiān)控

中藥注射劑作為傳統(tǒng)劑型的一種創(chuàng)新性突破，是現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結(jié)合的產(chǎn)物，在廣泛應(yīng)用并被證明具有生物利用度高、作用迅速、療效確切等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥作用的同時(shí)，其ADR也時(shí)有發(fā)生。相對(duì)于廣泛應(yīng)用的口服藥，中藥注射劑臨床用量雖然較少，其ADR發(fā)生比例卻比其他劑型高。在本文的155例ADR報(bào)告中，注射劑為45例，占總例數(shù)的29.0%。中藥注射劑往往是由多味中藥提取物制成的復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，其中的蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、揮發(fā)油等半抗原進(jìn)入血液就會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，從而誘發(fā)ADR。近幾年有關(guān)中藥注射劑的ADR報(bào)道逐年增多，提醒大家應(yīng)提高對(duì)中藥注射劑使用的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，加強(qiáng)監(jiān)控，同時(shí)使用時(shí)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及正確的使用方法。在2008年由衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，首次制定了中藥注射劑臨床使用基本原則，以提高中藥注射劑合理用藥水平。在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，應(yīng)注意加強(qiáng)中藥注射劑安全性知識(shí)宣傳力度和安全性基礎(chǔ)研究，規(guī)范臨床使用，同時(shí)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視患者個(gè)體差異，慎重使用中藥注射劑。

在155例ADR報(bào)告中，小金丸(29例)、西黃丸(膠囊) (17例)分別居第1、2位，有報(bào)道認(rèn)為，小金丸導(dǎo)致ADR的原因可能與其含有乳香、沒藥有關(guān)［7］，西黃丸的組方中也含有乳香、沒藥，乳香、沒藥是樹脂類藥材，樹脂是小分子半抗原，可引起過敏反應(yīng)，而這2種藥物的ADR多以皮疹為主，與相關(guān)報(bào)道一致［8］。傳統(tǒng)中藥來源于植物、動(dòng)物和礦物，成分復(fù)雜，目前缺少嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)中藥的有效成分尚不清楚，即使同一種中藥，因產(chǎn)地、采收季節(jié)、入藥部位、加工炮制、生產(chǎn)廠家不同，質(zhì)量亦有很大差異。而且中成藥的制備工藝和質(zhì)量控制還有待提高，以當(dāng)前的技術(shù)手段要全面地實(shí)現(xiàn)中藥各個(gè)成分的可控還存在現(xiàn)實(shí)問題，因此針對(duì)中藥生產(chǎn)、流通和臨床應(yīng)用等環(huán)節(jié)的規(guī)范操作就尤為重要。

3.4 嚴(yán)格遵守中醫(yī)辨證論治的原則，合理配伍，減少中藥ADR

中醫(yī)藥歷經(jīng)數(shù)千年的發(fā)展，其科學(xué)性和治療效果是值得肯定的。中醫(yī)最大的特點(diǎn)是“辨證論治”，辨證用藥是中醫(yī)治療的特異性，是中醫(yī)藥學(xué)的精髓所在，中醫(yī)診療時(shí)講究因時(shí)、因地、因人制宜，有同病異治，亦有異病同治。近年來中成藥品種不斷增加，西醫(yī)使用中藥，在臨床上因辨證不準(zhǔn)、用藥不當(dāng)?shù)炔缓侠硎褂脤?dǎo)致ADR的現(xiàn)象日益突出。因此廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥理論知識(shí)的學(xué)習(xí)，提高中醫(yī)藥知識(shí)水平，在臨床應(yīng)用時(shí)要注意辨證論治，合理選擇使用中藥，避免中藥的濫用，減少ADR的發(fā)生，消除中藥應(yīng)用的安全隱患，確?；颊哂盟幇踩?。

合理的配伍有益于治療，但配伍不當(dāng)產(chǎn)生的藥物相互作用也會(huì)增加ADR的發(fā)生率。中醫(yī)用藥組方中各味藥既有適應(yīng)證又有禁忌證，如十八反、十九畏等，但對(duì)于組方復(fù)雜的中成藥，幾種聯(lián)用時(shí)存在的隱性配伍禁忌卻很難發(fā)現(xiàn)，由于中成藥聯(lián)用時(shí)的重復(fù)用藥也會(huì)導(dǎo)致毒性成分的蓄積，如大活絡(luò)丸和天麻丸均含有附子，合用則加大了烏頭堿的攝入量，增大了ADR發(fā)生的概率。同時(shí)應(yīng)用中成藥和西藥的患者很多，中藥與某些西藥配伍會(huì)增加ADR的發(fā)生率。本文所收集的ADR報(bào)表由于臨床醫(yī)生或藥師在填寫報(bào)表時(shí)，多只填寫可疑藥品，對(duì)于聯(lián)合用藥信息簡單或不全，因此對(duì)于ADR與聯(lián)合用藥的關(guān)聯(lián)性無法做出準(zhǔn)確判斷。

3.5 提高ADR報(bào)告質(zhì)量，積極開展中藥上市后再評(píng)價(jià)工作

由于中藥在上市前的臨床研究過程中，受到臨床試驗(yàn)病例較少、受試人群范圍窄、研究時(shí)間短等各種因素的限制，使中藥上市前的評(píng)價(jià)內(nèi)容并不充分，因此中藥上市后的再評(píng)價(jià)工作就顯得尤為緊迫和重要。盡快建立中藥上市后的再評(píng)價(jià)制度，從安全性、有效性、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面對(duì)中藥進(jìn)行全面評(píng)估，對(duì)中藥的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行綜合分析，做出科學(xué)評(píng)價(jià)，以保證臨床使用的中藥處方合理、工藝科學(xué)、質(zhì)量可控、說明書規(guī)范，既保證患者用藥安全有效，又有利于中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

本文所收集的資料系采用自發(fā)呈報(bào)的方式，由臨床醫(yī)師、護(hù)士及臨床藥師填寫ADR報(bào)表的方法獲得，由于ADR監(jiān)測(cè)工作程序還不夠完善，可能會(huì)存在漏報(bào)、報(bào)表填寫不完整等現(xiàn)象，如ADR發(fā)生時(shí)間有6例不詳，患者ADR既往史有17例不詳，說明ADR報(bào)告質(zhì)量有待提高，ADR報(bào)告者應(yīng)及時(shí)、正確、完整地填寫ADR報(bào)表。我國的藥品ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在保障患者用藥安全方面起到了積極的作用，中藥ADR影響因素較多，安全性監(jiān)測(cè)有其特殊性和難度，但據(jù)我院開展ADR監(jiān)測(cè)工作所取得的效果，說明其對(duì)積累ADR資料、指導(dǎo)臨床安全合理用藥，還是非常有幫助的。

總之，隨著中成藥的廣泛應(yīng)用，其ADR也日益突出，對(duì)中藥ADR應(yīng)正視其客觀事實(shí)，積極提高中藥質(zhì)量及中成藥制藥水平，減少藥物本身致ADR的因素，嚴(yán)格控制中藥在品種、療程、劑量、聯(lián)合應(yīng)用等環(huán)節(jié)的臨床合理使用。有關(guān)部門和廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)關(guān)注和重視中藥ADR問題，加強(qiáng)對(duì)中藥ADR的報(bào)告、監(jiān)測(cè)和研究。中藥的ADR涉及到很多方面，隨著我國ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建立和完善，中藥ADR的報(bào)告會(huì)日益準(zhǔn)確和及時(shí)，發(fā)現(xiàn)和避免ADR、降低ADR的發(fā)生率是當(dāng)前的重要任務(wù)。加強(qiáng)中藥ADR的宣傳與預(yù)防、提高廣大醫(yī)務(wù)工作者的中醫(yī)藥知識(shí)水平，既有利于臨床合理使用中藥，又有利于中藥的長遠(yuǎn)發(fā)展。

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