舒芬硬膜外術后鎮(zhèn)痛對免疫系統(tǒng)保護作用的觀察

張麗榮，孫德峰

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧大連 116011)

舒芬硬膜外術后鎮(zhèn)痛對免疫系統(tǒng)保護作用的觀察

張麗榮，孫德峰

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧大連 116011)

［目的］觀察舒芬硬膜外術后鎮(zhèn)痛對免疫系統(tǒng)的影響。［方法］采取雙盲、對照、隨機法，將40個入選病人分為兩組，即病人自控靜脈鎮(zhèn)痛組(PCIA;嗎啡3 mg/15 min)和病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛組(PCEA;0.125% 羅哌卡因+舒芬太尼1μg/mL，基礎量12 mL/h，追加量5 mL/15 min)。測定反映免疫功能特征的循環(huán)細胞素、C－反應蛋白(CRP)、皮質醇以及免疫細胞表面受體表達等。［結果］PCEA組與PCIA組相比，循環(huán)細胞因子和應激反應指標(如CRP和皮質醇)等均無變化。單核細胞數(shù)和人白細胞抗原－DR、CD86、CD71表達差異也無顯著性意義。術后B淋巴細胞和T－輔助細胞在PCEA組有明顯減少。PCEA組與PCIA組相比，自然殺傷細胞也明顯減少。［結論］PCEA明顯參與特異性免疫功能，并且能減弱與抗感染有關淋巴細胞的抑制作用，即對免疫系統(tǒng)有保護作用。

病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛;病人自控靜脈鎮(zhèn)痛;免疫功能

手術常伴有全身性炎癥反應和疼痛，一般在術后1周炎癥反應才表現(xiàn)出免疫抑制現(xiàn)象。普遍認為術后疼痛會通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用減弱免疫功能［1］。手術期間被激活的下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸和交感－腎上腺軸是免疫反應的重要調節(jié)者。硬膜外麻醉通過傳入神經(jīng)阻滯能降低術后神經(jīng)內分泌的應激反應。免疫功能與先天性、后天性免疫系統(tǒng)細胞功能和循環(huán)炎性介質有關。對侵襲微生物的反應包括先天性(自然性)反應和獲得性(適應性)反應。先天性反應主要由吞噬細胞(中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞)等參與。獲得性反應與特異性抗原B和T細胞表面受體接觸到抗體時是否發(fā)生增生有關。循環(huán)細胞功能的改變可用描述其標記蛋白表達的變化來表示。這種改變主要是由于中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的變化。本研究旨在通過測定硬膜外鎮(zhèn)痛對單核細胞與淋巴細胞免疫功能的影響，以進一步確定術后鎮(zhèn)痛對細胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取雙盲、對照、隨機法，將40例病人分為病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛(PCIA)組和病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛(PCEA)組。入選標準：ASA分級為Ⅰ/Ⅱ，年齡＞18歲，無先前肺部疾病(通過臨床檢查、胸片、肺功和血氣分析判斷)，無胰島素依賴性糖尿病，無臨床相關腦血管和肝腎疾病的腰椎手術者。術前有感染者(如白細胞(WBC)計數(shù)＞1200/μL、體溫＞38℃、CRP＞5 mg/dL)，術前連續(xù)7 d服過環(huán)氧化酶抑制物、血小板抑制物者，以及不能用PCIA者均被除外。急診手術者也被排除。

1.2 研究方法

術前1 h口服安定0.1 mg/kg，麻醉方法采用常規(guī)全麻。麻醉誘導為芬太尼100～150μg，異丙酚2 ～3 mg/kg，和阿曲庫胺0.1 ～0.15 mg/kg。然后持續(xù)泵注異丙酚2～8 mg/(kg·h)和阿曲庫胺0.03 mg/(kg·h)，芬太尼根據(jù)需要追加。實施人工呼吸，維持呼氣末二氧化碳壓(PETCO2)35～45mmHg。

術中由術者將硬膜外導管明視下置于L1－2或L2－3或 L3－4的硬膜外腔 3 cm。手術結束前 30 min，對入選者靜注芬太尼100μg。氣管拔管后待病人沒有感覺運動障礙后，隨機開始硬膜外或靜脈鎮(zhèn)痛。兩組病人自控系統(tǒng)鎖定時間均為15 min。PCEA組，羅哌卡因0.125%+舒芬太尼(宜昌人福)1.0 μg/mL，背景劑量為12 mL/h，追加量5 mL。PCIA組，嗎啡 2.0 mg/mL，沒有背景劑量，追加量3 mg。硬膜外導管在術后第4天早晨拔除。以視覺模擬痛覺評分(VAS)分別在手術當日、術后第1天、第2天、第3天測定鎮(zhèn)痛效果，即由0分(無痛)到10分(無法忍受的痛)。分別于術前(T0)、手術開始瞬間(T1)、術后晨起第1天(T2)、第3天(T3)、第7天(T4)采血。樣本的血漿和血清立即儲存在－80℃留待以后分析。測定血清中IL－6，IL－8，IL－10，MCP－1，MIF和TNF－α。測定WBC計數(shù)。測定人白細胞抗原(HLA)－DR。

入選者年齡、性別等基本情況差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。術式均為脊椎1或2個水平脫位的腹背復位(表1)。

表1 兩組病人基本特征Tab 1 Patient's features

1.3 統(tǒng)計學方法

用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間病人特征性差異檢驗采用方差分析。根據(jù)排列重復測量方差分析免疫功能標記物(細胞素、細胞數(shù)、表面受體、CRP和皮質醇)在不同時間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

PCIA組，平均痛覺評分為術后2 h 1.8±1.9，術后第1 天1.7 ±1.9，術后第 2 天 1.8 ±2.2，術后第3天1.4±1.5。PCEA 組，平均痛覺評分為術后2 h 0.0 ±0.1(與 PCIA 組相比，P＜0.05)，術后第 1天0.4 ±0.1，術后第 2 天 0.1 ±0.4(與 PCIA 組相比，P＜0.05)，術后第3 天 0.4 ±1.1(與 PCIA 組相比，P＜0.05)。

循環(huán)IL－6，IL－8，IL－10，MCP－1，皮質醇和CRP均增加，但兩組間差異無顯著性意義(P＞0.05)，與 T0比(P＜0.05)。手術期間兩組的 MIF和TNF－α均無增加(表2)。

兩組中性粒細胞和單核細胞在術后早期顯著增加(P＜0.01)，組間差異無顯著性意義。而淋巴細胞數(shù)降低(兩組內各時間點相比，P＜0.01)并在T4時恢復，組間差異無顯著性意義。單核細胞的CD86也降低(兩組內各時間點相比，P＜0.01)，但PCEA組先恢復。活性標記物CD71(轉鐵蛋白受體)持續(xù)增加(兩組內各時間點相比，P＜0.01)，組間無差異(表3)。B細胞(CD19+淋巴細胞)在PCIA組輕微降低，T細胞(CD3+淋巴細胞)在兩組均降低(與每組每一時間點比，P＜0.01)。

表2 手術期間循環(huán)細胞素、化學活化素、皮質醇水平Tab 2 Circulating cytokines，C－reactive protein(CRP)，cortisol during operation (±s)

表2 手術期間循環(huán)細胞素、化學活化素、皮質醇水平Tab 2 Circulating cytokines，C－reactive protein(CRP)，cortisol during operation (±s)

IL：白介素;MCP單核細胞化學吸引蛋白;MIF：巨噬細胞移動抑制因子;TNF：腫瘤壞死因子;CRP：C－反應蛋白;PCEA：病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛;PCIA：病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛;ND：沒做;1)與其他時間比較，P＜0.05，測定范圍以下值定為0

T0(術前) T1(2 h) T2(1 d) T3(3 d) T4(7 d)IL－6(pg/mL)ND 9.1 ±3.1 14.0 ±5 4.2 ±4.0 PCIA 4±31) 164±33 317±16 39±7 9±3 PCEA 4±31) 109±13 262±35 59±9 8±2 IL－8(pg/mL)PCIA 12±11) 24±4 18±0 14±1 15±1 PCEA 11±11) 19±2 17±1 16±1 16±2 IL－10(pg/mL)PCIA 4±01) 21±7 17±3 6±0 4±0 PCEA 4±01) 20±5 20±7 6±1 4±0 MCP－1(pg/mL)PCIA 189±15 729±260 460±58 204±17 272±22 PCEA 180±15 527±93 373±40 241±36 213±16 MIF(pg/mL)PCIA 300±183 312±174 316±168 368±182 376±186 PCEA 156±70 186±80 173±78 155±51 172±75 TNF－α(pg/mL)PCIA 5±1 4±1 5±1 8±1 5±1 PCEA 7±1 6±1 6±0 10±1 9±1皮質醇(nmol/L)PCIA 106±121) 121±17 148±16 154±17 151±13 PCEA 97±81) 92±14 160±21 165±17 155±13 CRP(mg/dL)PCIA 0.7 ±1.11) ND 9.4 ±4.4 15.7 ±8 6.1 ±4.7 PCEA 0.5 ±0.51)

3 討論

TNF－α是炎性反應的早期調節(jié)介質之一，術后全身的TNF－α缺乏可能表明炎性反應不是由于感染或細菌激發(fā)的反應所致。因為IL－6在手術部位生成，因此進入全身循環(huán)的該介質濃度與組織損傷的嚴重性有關［2］。它對免疫系統(tǒng)的影響包括免疫抑制反應和疼痛調節(jié)［3］。本研究中組間差異無顯著性意義，這進一步證實了以往的資料。

IL－8是中性粒細胞化學吸引劑和活化劑;MCP－1是強單核細胞/巨噬細胞化學吸引劑，可在隱蔽的椎間盤局部生成。本研究硬膜外鎮(zhèn)痛對術后MCP－1的釋放無影響。這表明該單核細胞化學增強的觸發(fā)與組織損傷的程度可能有關。

盡管硬膜外鎮(zhèn)痛能使皮質醇水平降低，但對術后皮質醇水平無影響;這表明皮質醇的觸發(fā)是在手術期間被激發(fā)的，對于痛覺降低無影響。單核細胞和淋巴細胞表型與術后免疫抑制相關。兩組相比沒有明顯不同。

一般認為應激所致免疫學改變包括CD4/CD8比值降低以及NK細胞和CD8+T細胞數(shù)增加。PCEA組明顯地表現(xiàn)出較大的CD4/CD8比值。瞬間的急性疼痛能增強NK細胞活性［4］。在本研究中硬膜外鎮(zhèn)痛組NK細胞數(shù)減少，可能是硬膜外鎮(zhèn)痛的原因。手術刺激和疼痛可引起術后淋巴細胞凋亡加速［5］。這種淋巴細胞的加速損耗可能與術后感染并發(fā)癥有關。因此硬膜外鎮(zhèn)痛對淋巴細胞功能的保護可能有助于提高術后抗感染能力。

表3 手術期間免疫細胞類型和活化標記物Tab 3 Cell－surface receptor expression of immune cells during operation (±s)

表3 手術期間免疫細胞類型和活化標記物Tab 3 Cell－surface receptor expression of immune cells during operation (±s)

PCEA：病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛;PCIA：病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛;HLA：人白細胞抗原;CD：差異因子集合簇;1)與PCEA組比較，P ＜0.05

?

本研究證實了PCEA與PCIA相比，硬膜外鎮(zhèn)痛對單核細胞活性和循環(huán)細胞因子無影響，而且影響了淋巴細胞的分布，增加了術后CD4/CD8比值和B細胞數(shù)，降低了NK細胞數(shù)。因此，術后鎮(zhèn)痛尤其是PCEA對于調節(jié)病人全身免疫反應很重要。硬膜外鎮(zhèn)痛對淋巴細胞凋亡的減弱很可能與提高術后抗感染有關。PCEA明顯參與特異性免疫功能，并且能潛在地減弱與抗感染有關淋巴細胞的抑制。即對免疫系統(tǒng)有保護作用。

［1］Watkins LR，Maier SF.Beyond neurons：evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states［J］.Physiol Rev，2008，82：981－1011.

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Clinical observation of the effects of sunfentanil epidural pain therapy on immune functions

ZHANG Li－rong，SUN De－feng
(Department of Anesthesia，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian110611，China)

［Objective］To observe the effects of sunfentanil epidural pain therapy on immune functions.［Methods］In a randomized，controlled，double－blinded prospective trail，40 patients

either conventional patient－controlled IV analgesia(PCIA;morphine 3 mg/15 min)or patient－ controlled epidural analgesia(PCEA;0.125%ropivacaine plus sufentanil 1 μg/mL at a base rate of12 mL/h and bolus application of5 mL/15 min).Circulating cytokines，C －reactive protein(CRP)，cortisol，and cell－surface receptor expression of immune cellsweremeasured perioperatively to characterize immunological functions.［Results］PCEA，compared with PCIA，had no influence on altered levels of circulating cytokines or indicators of the stress response(CRP and cortisol).Also，no significant difference was found in monocyte numbers or their human leukocyte antigen－DR，CD86，or CD71 expression.In contrast，the postoperative decrease in B lymphocytes and T－h(huán)elper cells was significant in the PCEA group.Natural killer cells decreased significantly in patients receiving PCEA compared with PCIA.［Conclusions］Epidural analgesia influences the specific rather than the innate immune system and potentially blunts the postsurgical lymphocyte depression，which is relevant for infectious resistance.

patient－controlled epidural analgesia;patient－controlled IV analgesia;immune functions

R614.4+2

A

1671－7295(2012)03－0277－04

2012－01－16;

2012－04－01

張麗榮(1971－)，女，吉林長春人，主治醫(yī)師，碩士。E－mail：401971326@qq.com