阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與頸動(dòng)脈硬化、胰島素抵抗的相關(guān)性研究

朱宏霞，王鎮(zhèn)山，薛 欣

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧大連 116023)

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與頸動(dòng)脈硬化、胰島素抵抗的相關(guān)性研究

朱宏霞，王鎮(zhèn)山，薛 欣

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧大連 116023)

［目的］探討阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、胰島素抵抗(IR)之間的關(guān)系。［方法］以在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診，經(jīng)多導(dǎo)睡眠初篩儀檢測(cè)，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h的31例患者作為研究對(duì)象。選擇同期在本院就診，經(jīng)多導(dǎo)睡眠初篩儀檢測(cè)AHI＜5次/h的31例患者作為對(duì)照組。兩組受試對(duì)象性別比、年齡、血壓、BMI、TC分布差異顯著性意義(均P＞0.05)。比較兩組患者的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)和頸動(dòng)脈IMT的差異。再分別對(duì)HOMA－IR及頸動(dòng)脈IMT與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間、夜間最低脈搏血氧飽和度(SpO2)、平均SpO2進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。并分別以HOMAIR及頸動(dòng)脈IMT為因變量，以年齡、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析。［結(jié)果］與正常對(duì)照組相比，OSAHS組患者的HOMA－IR及頸動(dòng)脈IMT明顯增高(均P＜0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示頸動(dòng)脈IMT及HOMA－IR均與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間呈正相關(guān)，與夜間最低SpO2呈負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示，影響IMT的因素依次是夜間最低SpO2、AHI、年齡、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間。影響HOMA－IR的因素依次是夜間最低SpO2、BMI、AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間。［結(jié)論］OSAHS是引起頸動(dòng)脈硬化及胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素，改善OSAHS患者的低氧血癥對(duì)防治動(dòng)脈粥樣硬化及胰島素抵抗有重要意義。

睡眠呼吸暫停;頸動(dòng)脈;內(nèi)膜中層厚度;胰島素抵抗

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是以睡眠過(guò)程中頻繁發(fā)生呼吸暫停和血氧飽和度下降為特征的臨床綜合征，是一種由多方面因素引起的可以影響身體多系統(tǒng)多器官的慢性疾病。OSAHS常常與代謝綜合征大家族中的多種疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖等伴發(fā)或先后出現(xiàn)，其最終結(jié)果是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生和死亡危險(xiǎn)性增加［1］。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是代謝綜合征的核心，研究表明，IR在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)及冠狀動(dòng)脈疾病中起重要作用。而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima－media thickness，IMT)增加是早期AS的標(biāo)志，并與心血管危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)［2］，因此頸動(dòng)脈IMT可作為了解AS的一個(gè)窗口。

本研究通過(guò)分析OSAHS患者和非OSAHS患者的頸動(dòng)脈IMT及IR程度與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間、夜間最低脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等的相關(guān)性，探討OSAHS患者夜間低氧血癥與AS、IR的關(guān)系，認(rèn)識(shí)OSAHS與心腦血管疾病及IR相關(guān)疾病的相關(guān)性，以期能及早診斷和治療夜間低氧血癥。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

OSAHS組：選擇2008年12月—2009年12月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的患者31例，有睡眠時(shí)打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等臨床癥狀，經(jīng)多導(dǎo)睡眠記錄器檢測(cè)AHI≥5次/h。

對(duì)照組：選擇同期在本院就診，年齡、性別、體重指數(shù)(bodymass index，BMI)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、血壓與之匹配，經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)AHI＜5次/h的患者31例。

所有研究對(duì)象詢問(wèn)病史(包括慢性病史和生活方式)，兩組中均無(wú)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等疾病。

1.2 多導(dǎo)睡眠初篩儀監(jiān)測(cè)

全部研究對(duì)象均采用北京怡和嘉業(yè)技術(shù)研究中心制造的YH－1000C型多導(dǎo)睡眠記錄器監(jiān)測(cè)，記錄時(shí)間在7 h以上。檢測(cè)當(dāng)天禁飲酒、咖啡及服用鎮(zhèn)靜劑、催眠藥。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括體位、鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、SpO2等，次日對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行分析。OSAHS診斷依據(jù)：(1)癥狀：患者通常有白天嗜睡、睡眠時(shí)嚴(yán)重打鼾和反復(fù)的呼吸暫停現(xiàn)象;(2)體征：檢查上氣道有狹窄因素;(3)睡眠監(jiān)測(cè)：每夜7 h睡眠過(guò)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或AHI≥5次/h。呼吸暫停以阻塞型為主。阻塞型呼吸暫停是指睡眠呼吸暫停過(guò)程中，口和鼻無(wú)氣流通過(guò)，但胸腹式呼吸仍存在。

1.3 物理檢查

受試者免冠、脫鞋，測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI=體重(kg)/身高2(m2)。休息15 min以上后測(cè)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，連續(xù)測(cè)2次，取其平均值。

1.4 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查

應(yīng)用GE VIVID－7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為10.0 MHz。病人取平臥頭仰位，探頭置頸部做縱、橫掃查，分別顯示左右兩側(cè)顱外頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈，注意避開(kāi)斑塊處。因后壁結(jié)構(gòu)顯示最清楚，故以后壁IMT為標(biāo)準(zhǔn)。左右兩側(cè)的平均值作為結(jié)果，IMT≥0.85 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚。

1.5 標(biāo)本采集和測(cè)定

受試者接受睡眠呼吸監(jiān)測(cè)后次日清晨(隔夜禁食12 h)，抽取靜脈血，采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、TC，采用羅氏2010電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)空腹胰島素水平(fasting insulin，F(xiàn)INS)。

1.6 計(jì)算HOMA－IR

將FBG、FINS數(shù)據(jù)，輸入軟件(在http：//www.ocdem.ox.ac.uk/下載)，計(jì)算得出穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA－IR)。其中 FBG單位為 mmol/L，F(xiàn)INS單位為μU/mL。Matthews等曾將HOMA－IR的結(jié)果與鉗夾法、MMM及短時(shí)胰島素耐量試驗(yàn)等方法進(jìn)行對(duì)比，認(rèn)為有良好的相關(guān)性，故本文采用HOMA－IR作為胰島素抵抗的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行多元逐步回歸分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)值以±s表示，各組間均數(shù)比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)或方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)，r≠0，且P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試對(duì)象臨床資料比較

兩組受試對(duì)象性別比、年齡、BMI、TC、SBP、DBP分布差異無(wú)顯著性意義(P值均＞0.05)，IMT、HOMA－IR、AHI及夜間最低SpO2在兩組間差異有顯著性意義(P值均＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本情況及檢測(cè)指標(biāo)比較Tab 1 Comparisons of characteristics and results of this study between the two groups (±s)

表1 兩組患者的基本情況及檢測(cè)指標(biāo)比較Tab 1 Comparisons of characteristics and results of this study between the two groups (±s)

組別 例數(shù) 性別(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)IMT(mm)HOMA－IR AHI(次/h)夜間最低SpO2(%)OSAHS 31 12/19 49 ±11 26.7 ±1.5 2.6 ±0.4 148 ±10 86 ±6 0.88 ±0.28 4.2 ±2.7 23.1 ±14.6 79.19 ±10.41對(duì)照組 31 14/17 51 ±12 27.0 ±1.4 2.3 ±0.3 145 ±11 84 ±5 0.61 ±0.19 1.9 ±0.9 2.3 ±1.2 92.58 ±3.25 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 IMT與各變量的Spearman相關(guān)分析

Spearman相關(guān)分析顯示IMT與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間呈正相關(guān)，與夜間最低SpO2呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頸動(dòng)脈IMT的Spearman相關(guān)分析Tab 2 Spearman correlation testbetween sleep study data and carotid IMT

2.3 HOMA－IR與各變量的Spearman相關(guān)分析

Spearman相關(guān)分析顯示HOMA－IR與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間呈正相關(guān)，與夜間最低SpO2呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)與HOMA－IR的Spearman相關(guān)分析Tab 3 Spearman correlation test between sleep study data and HOMA－IR

2.4 IMT與各自變量的多元逐步回歸分析

以 IMT 為因變量，以年齡、BMI、TC、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，得出影響IMT的因素依次是夜間最低SpO2、AHI、年齡、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間，見(jiàn)表4。

表4 影響IMT的多元逐步回歸分析Tab 4 Multiple stepwise regression analysis of factors influencing IMT

2.5 HOMA－IR與各自變量的多元逐步回歸分析

以HOMA－IR為因變量，以年齡、BMI、TC、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，得出影響HOMAIR的因素依次是夜間最低 SpO2、BMI、AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間，見(jiàn)表5。

表5 影響HOMA－IR的多元逐步回歸分析Tab 5 Multiple stepwise regression analysis of factors influencing HOMA－IR

3 討論

OSAHS是常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙性疾患，診斷OSAHS有價(jià)值的參數(shù)為AHI和夜間最低SpO2。但AHI僅反映患者發(fā)生呼吸暫?；虻屯獾念l度，而不能反映患者夜間低氧血癥的嚴(yán)重程度，故AHI在判斷呼吸暫?；虻屯鈱?duì)患者健康影響方面存在局限性，且AHI與患者的臨床表現(xiàn)并不完全平行，因此近年來(lái)夜間最低SpO2越來(lái)越受到臨床重視，成為另一個(gè)反映嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)OSAHS引起的慢性間歇性缺氧在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。有研究顯示，OSAHS是動(dòng)脈粥樣硬化AS過(guò)程的一個(gè)易患因素，且獨(dú)立于其他共存的血管危險(xiǎn)因素［3］。OSAHS導(dǎo)致AS發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制目前主要有氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等。Lavie［4］提出OSAHS是一種氧化應(yīng)激性疾病的概念。Dyugovskaya等［5］發(fā)現(xiàn)OSAHS患者單核細(xì)胞粘附分子的表達(dá)及氧化代謝升高。Suzukis等［6］亦證明反復(fù)的OSAHS呼吸暫停相關(guān)的低氧事件可啟動(dòng)氧化應(yīng)激。關(guān)于OSAHS患者氧化應(yīng)激狀態(tài)形成的原因，推測(cè)可能與間斷低氧、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)及睡眠紊亂有關(guān)。其中最為引人注目的就是OSAHS的特征性低氧方式—慢性間歇性低氧。OSAHS患者睡眠中由于反復(fù)的上氣道阻塞發(fā)生，會(huì)出現(xiàn)間斷的缺氧和再氧合，這種缺氧/再氧合可能會(huì)出現(xiàn)某些類(lèi)似于缺血/再灌注過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多的活性氧，從而引起機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的改變，而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷的重要因素之一。血管內(nèi)皮功能損傷使血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖和組織損傷，由此引起一系列細(xì)胞因子的釋放，這種細(xì)胞因子釋放的瀑布效應(yīng)觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，也是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，并誘導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生。Julien等［7］研究發(fā)現(xiàn)，間斷缺氧14 d的小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷和功能紊亂，為AS的形成奠定了基礎(chǔ)。長(zhǎng)期慢性間歇性低氧還可激活化學(xué)感受器和交感神經(jīng)，引起去甲腎上腺素水平升高，刺激內(nèi)源性洋地黃樣因子釋放，由此造成血管平滑肌發(fā)生重構(gòu)、增生并肥厚。同時(shí)，長(zhǎng)期間斷缺氧可啟動(dòng)體內(nèi)一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，促使炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)。有些研究從不同角度證實(shí)OSAHS患者炎性因子水平增高，包括 C－反應(yīng)蛋白、TNF－α、IL－6、IL－8及細(xì)胞粘附分子(ICAM)－1 等［8－9］，提示 OSAHS 患者存在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而這些因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程。另外，OSAHS患者夜間呼吸暫停的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成增多，血液粘稠度增加，脂肪代謝紊亂，血流緩慢，血小板易在受損內(nèi)膜表面聚集，從而形成血栓，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生或早已存在的粥樣硬化斑塊的進(jìn)一步發(fā)展。

本文結(jié)果提示OSAHS是產(chǎn)生IR的重要病因之一，其夜間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停導(dǎo)致低氧血癥是致病的重要因素。結(jié)合文獻(xiàn)及本研究結(jié)果，推測(cè)OSAHS發(fā)生IR的可能機(jī)制：(1)反復(fù)的睡眠呼吸暫停和低通氣導(dǎo)致低氧血癥及高碳酸血癥，從而引起交感神經(jīng)興奮，可破壞糖代謝平衡，通過(guò)增加糖原分解及誘導(dǎo)糖異生而引發(fā)IR［10］;(2)OSAHS患者的睡眠期低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒狀態(tài)下，胰島素及其受體的親和力下降，組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低;(3)夜間交感神經(jīng)興奮性增高還可以刺激脂肪分解，使游離脂肪酸增多進(jìn)而促進(jìn)IR的發(fā)生;(4)除了上述機(jī)制外，脂肪組織的代謝紊亂和炎癥因子在OSAHS致IR過(guò)程中的作用頗受關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示：OSAHS組與對(duì)照組在年齡、性別、BMI、TC、SBP、DBP 無(wú)明顯差異的情況下，OSAHS組的頸動(dòng)脈IMT及HOMA－IR明顯高于對(duì)照組，Spearman相關(guān)分析顯示頸動(dòng)脈IMT及HOMA－IR均與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時(shí)間呈正相關(guān)，與夜間最低SpO2呈負(fù)相關(guān)。即夜間睡眠呼吸紊亂的程度越重則AS的程度越高，IR的程度也越重。夜間最低SpO2是影響頸動(dòng)脈IMT及HOMA－IR的重要因素。上述結(jié)果提示治療OSAHS導(dǎo)致的夜間低氧血癥，對(duì)減少心腦血管疾病的發(fā)生率和IR有重要意義。

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Study on the relationship between obstructive sleep apnea－h(huán)ypopnea syndrome and carotid atherosclerosis，insulin resistance

ZHU Hong－xia，WANG Zhen－shan，XUE Xin
(Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116023，China)

［Objective］To discuss the relationship between obstructive sleep apnea－h(huán)ypopnea syndrome(OSAHS)and carotid intima－media thickness(IMT)，insulin resistance(IR).［Methods］All subjectswere selected from the patients attending the second Affiliated Hospital of Dalian Medical University.After testby portable polysomnograph，patientswhose sleep apnea－h(huán)ypopnea index(AHI)≥5 times/h(31 patients)were included in the research group.During the same period，patients whose AHI＜5 times/h(31 patients)were included in the control group.There were no significant differences between sex ratio，age，BMI，TC of the two groups(P＞0.05).Then the comparison of differencewasmade between HOMA －IR and carotid IMT of the2 groups.The relativity between HOMA －IR，carotid IMT and AHI，total time ofapne a and hypopnea，the lowest SpO2，average SpO2were respectively assessed by Spearman correlation test.Carotid IMT and HOMA －IR were respectively chosen as the dependent variables，and age，body mass index(BMI)，total cholesterol(TC)，AHI，the lowest SpO2，total time of apnea and hypopnea were chosen as the independent variables for multiple stepwise regression analysis.［Results］Compared with the normal group，HOMA － IR and carotid IMT in OSAHS group increased significantly(P＜0.05).Spearman correlation analysis revealed that carotid IMT and HOMA －IR were both associated positively with AHI，total time of apnea and hypopnea，while they were both associated negatively with the lowest SpO2.Multiple stepwise regression analysis revealed that factors influencing IMTwere the lowest SpO2，which was followed by AHI，age，total time of apnea and hypopnea.Factors influencing HOMA － IRwere the lowest SpO2，which was followed by BMI，AHI，total time of apnea and hypopnea.［Conclusions］OSAHS is a risk factor of carotid artherosclerosis and insulin resistance.Treatment of hypoxemia has important role in preventing carotid artherosclerosis and insulin resistance.

sleep apnea;carotid artery;intima－media thickness;insulin resistance

R56

A

1671－7295(2012)03－0248－04

2011－12－27;

2012－04－01

朱宏霞(1980－)，女，遼寧大連人，碩士研究生。E－mail：carol1024@sina.com

王鎮(zhèn)山，教授。E－mail：WZSDL@yahoo.com

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