吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤的近期療效觀察

繆繼東

(四川省自貢市第四人民醫(yī)院腫瘤科，四川 自貢 643000)

B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中最常見類型。RCHOP方案(美羅華+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)是CD20陽性B細胞淋巴瘤的一線化療方案，有30%～50%患者在達到完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［1］。對于復(fù)發(fā)患者，大劑量化療聯(lián)合干細胞解救是可治愈的手段，但以DHAP (地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)、DICE(地塞米松+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)為代表的大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無法耐受［2，3］。國外研究報道，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GemOx方案)治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤有較好效果，有效率在35%～80%［4，5］。我科應(yīng)用該方案治療12例復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤患者取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年3月12日至2012年1月15日，共收治12例復(fù)發(fā)B細胞淋巴瘤患者。復(fù)發(fā)定義為:患者化療后獲得完全緩解(CR)或達到部分緩解(PR)持續(xù)3月以上后出現(xiàn)病情進展［6］。12例中男9例，女3例;中位年齡53歲(39～79歲);均有可測量病灶。臨床分期(Ann/Arbor):IIA期3例、IIB期1例、IIIA期2例、IIIB期2例、IIIB期2例、IVA期2例。所有患者均明確病理學診斷為B細胞淋巴瘤，其中彌漫大B細胞淋巴瘤9例。既往化療方案:RCHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)3例，CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)7例，ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)2例。入選標準:年齡＞18歲，肝腎功能良好(血肌酐清除率＞60 ml/min，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素＜1.5倍正常值)，東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分≤2分，中性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×109/L，血紅蛋白計數(shù)≥100 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L。

1.2 治療方法 所有患者化療前行詳細體格檢查及全身增強CT檢查做基線評估;完善心電圖、血液分析、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)和電解質(zhì)檢查;行外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)，并簽署化療知情同意書。GemOx化療方案:吉西他濱1200 mg/ m2加入生理鹽水100 ml中，靜脈滴注60分鐘，第1、8天;奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 ml中，靜脈滴注120分鐘，第1天。每21天重復(fù)為一周期?；?周期后如療效評價為完全緩解或部分緩解則根據(jù)患者全身情況繼續(xù)行1～3周期化療;如出現(xiàn)3級血液系統(tǒng)毒性，則下一周期吉西他濱劑量減少25%;如出現(xiàn)4級血液系統(tǒng)毒性，則下一周期吉西他濱和奧沙利鉑劑量均減少25%。

1.3 療效評價 化療3周期后，采用非霍奇金淋巴瘤療效評價標準評價療效?；熐斑M行基線評估，確定靶病灶大小，每次隨訪評估中測量所有病灶的情況。主要觀察終點為有效率(ORR)即化療后獲得CR或達到PR。次要觀察指標為總生存時間(OS)和無疾病進展(PFS)。化療藥物毒性評價按NCI-CTC v3.0版標準進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料以均數(shù)±標準差表示，生存時間采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

12例患者均完成3周期以上GemOx方案化療，共計完成53周期化療，平均化療周期為4.4(3～8)周期。3周期后的療效:CR 3例(25%)，PR 4例(33.3%)，SD 1例(8.3%)，PD 4例(33.3%)，總有效率(CR+PR)為58.3%。患者中有5例治療前患有B癥狀(42%)，經(jīng)治療后3例癥狀消失，2例無改善。隨訪時間1年，中位PFS為6.1月(95%CI: 5.6～7.3月)，中位OS為8.2月(95%CI:6.9～11.3月)。10例患者(83%)化療前LDH升高，7例化療后LDH下降?；熤饕拘苑磻?yīng)為血液學毒性，其中以中性粒細胞及血小板減少最為明顯。非血液系統(tǒng)毒性以1～2級消化道反應(yīng)、輕度轉(zhuǎn)氨酶異常及肢端麻木為常見。無患者在化療期間發(fā)生過敏反應(yīng)及死亡。藥物毒性反應(yīng)見表1。

表1 GemOx化療53周期藥物毒副反應(yīng) ［周期(%)］

3 討論

B細胞型淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤，據(jù)中國淋巴瘤病理協(xié)作組統(tǒng)計，我國非霍奇金淋巴瘤構(gòu)成比中，71.2%為B細胞型淋巴瘤。自上世紀90年代利妥昔單抗的應(yīng)用，改善了晚期B細胞型淋巴瘤患者的預(yù)后。盡管如此，仍有約30%～50%的患者在取得完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對于復(fù)發(fā)患者，挽救化療聯(lián)合干細胞移植是其獲得治愈的唯一機會。但大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無法耐受;并且對于老年患者，大劑量的化療及干細胞移植更不能實現(xiàn)。

吉西他濱是自阿糖胞苷后臨床中最重要的胞苷類似物。在臨床一線聯(lián)合治療方案中，用于治療胰腺癌、肺癌、膀胱移行癌等惡性腫瘤［7～9］。吉西他濱通過主動核苷轉(zhuǎn)運體而跨膜進入細胞，通過磷酸化轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸二氟脫氧胞苷(dFdCTP)。dFdCTP可導致對DNA合成至關(guān)重要的脫氧核苷酸還原酶池的缺失，抵抗正常DNA修復(fù)機制，抑制DNA合成發(fā)揮抗腫瘤作用。dFdCTP對DNA修復(fù)機制的作用可能使其他化療藥物的細胞毒性增加，尤其是鉑類化合物。體外及體內(nèi)研究表明，奧沙利鉑協(xié)同吉西他濱可增加兩者的細胞毒性，提高抗腫瘤效果［10，11］。

Lopez等應(yīng)用R-GemOx方案(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)挽救治療32例復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B淋巴瘤患者，其中75%為III～IV期患者，平均隨訪13月，總有效率達43%，其中 CR率為34%，平均生存時間為9.1月［4］。Gaetano等應(yīng)用GemOx方案聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療62例復(fù)發(fā)/難治B細胞淋巴瘤患者，其中GemOx組30例，R-GemOx組32例，共隨訪42月，總有效率為78% (R-GemOx組)和57%(GemOx組);總生存率為37%(R-GemOx組)和7%(GemOx組)［5］。以上研究表明GemOx聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療B細胞淋巴瘤均能取得良好療效，且耐受性好。本組患者治療的有效率及生存率與國外研究結(jié)果一致。治療中主要的毒副反應(yīng)為血液學毒性，3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率為42%，3～4級血小板減少發(fā)生率為26%，其他不良反應(yīng)包括1～2級消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶異常。以上副反應(yīng)經(jīng)對癥治療后逐漸恢復(fù)，無患者發(fā)生嚴重毒副反應(yīng)出現(xiàn)死亡。其中3例老年患者(67、78、79歲)均能很好的耐受本化療方案，在化療中未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

本研究初步表明，GemOx方案治療對復(fù)發(fā)B細胞淋巴瘤是一種高效、低毒的治療方案，本方案可作為二線化療方案在臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入患者數(shù)量較少，隨訪時間較短，還需納入更多病例及長期隨訪觀察。

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