胰腺癌肝轉(zhuǎn)移局部化療相關(guān)研究

吳會國

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院，天津301800)

胰腺癌患者的中位生存時間一般為6～8個月，伴有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者生存時間甚至小于3個月，手術(shù)可切除率小于10%［1］。介入治療已經(jīng)逐漸成為腺腺癌肝轉(zhuǎn)移一個有效的局部治療方法。已有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者在經(jīng)過介入治療后生存時間顯著延長，但目前相關(guān)數(shù)據(jù)較少，同時對介入治療后患者生存時間的影響因素也無報道［2］。本研究回顧性分析臨床上胰腺癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者對介入治療的反應(yīng)率以及術(shù)后生存時間影響因素，為此類患者治療方法的選擇提供真實、可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1998～2005年在我院介入科住院的腺胰癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者125例，納入標(biāo)準(zhǔn):①有明確的胰腺癌病理學(xué)診斷。②影像學(xué)診斷伴有肝臟轉(zhuǎn)移。③患者符合介入治療標(biāo)準(zhǔn)，膽紅素＜34.3 mmol/L，血清肌酸酐＜106 μmol/L，凝血功能正常，WBC＞2×109/L，PLT＞7×109/L。④可正常飲食及活動。排除標(biāo)準(zhǔn):①一般情況較差，無法進(jìn)食及活動。②有胰腺癌手術(shù)史或者合并有其他部位的腫瘤。③有嚴(yán)重心肺及腎功能不全。其中男68例、女57例，均接受了介入治療，有肝外轉(zhuǎn)移的患者47例。轉(zhuǎn)移癌占肝臟體積，＜25%36例，25%～50% 41例，50% ～70%25例?；颊甙l(fā)現(xiàn)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移并進(jìn)行介入治療的時間為1～12個月、平均7個月，在行介入治療前，有43例患者接受了全身性的化療或者免疫治療，所有患者均有影像學(xué)資料，部分患者接受了2～3次的介入治療。

1.2 操作方法 介入治療在局麻下進(jìn)行，經(jīng)皮股動脈穿刺，選擇性腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，觀察供瘤動脈與側(cè)支循環(huán)分布情況，盡量超選至供瘤動脈，將健擇1 000 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+生理鹽水80 mL推入，先對肝轉(zhuǎn)移癌行插管化療栓塞，同時插管到胰腺腫瘤供血動脈進(jìn)行灌注化療，術(shù)后留置導(dǎo)管于胰腺動脈，回病房后再重復(fù)灌注化療藥。肝轉(zhuǎn)移癌栓塞劑為聚乙烯醇顆粒和明膠海棉。術(shù)后患者住院3～5 d，進(jìn)行相關(guān)實驗室檢查。第2次介入治療時間取決于患者的一般情況、生化指標(biāo)、腫瘤對治療的反應(yīng)性和患者對進(jìn)一步介入的耐受程度。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn):腫瘤大小為所有腫瘤的最大直徑之和(基線)。療效包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、最小緩解(MR)、穩(wěn)定狀態(tài)(SD)、進(jìn)行性發(fā)展(PD)。CR持續(xù)時間為從有反應(yīng)的記錄時間起到腫瘤開始復(fù)發(fā)或者進(jìn)展止。SD持續(xù)時間為從治療開始到腫瘤復(fù)發(fā)或者惡化止。CR、PR、MR均為治療有效，腫瘤大小的評價主要通過磁共振成像或者CT掃描完成。使用多元回歸對影響生存的相關(guān)因素進(jìn)行分析，影響因素包括年齡、ECOG狀態(tài)(體能狀態(tài)評分)、腫瘤位置、最初治療方案、腫瘤占肝臟的體積比、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、患者肝功能［白蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)等］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meie方法計算患者的總生存時間(OS)，采用Log-rank方法比較生存率的差別。使用Bivariate計算Spearman相關(guān)系數(shù)，研究各影響因子和OS的關(guān)系。以P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 125例患者進(jìn)行了265次介入治療，105例可評價療效的患者中，PR 12例，MR 17例，SD 68例，PD 8例。中位OS為6.7個月，中位進(jìn)展期生存時間(PFS)為3.8個月。

2.2 與生存時間相關(guān)的因素 單因素相關(guān)分析顯示結(jié)果見表1。多因素相關(guān)分析顯示，腫瘤的大小、LDH和腫瘤對治療的反應(yīng)性與OS相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.17(P=0.03)，0.09(P=0.018)和0.38(P=0.028)。

表1 與OS有關(guān)的單因素分析

2.3 不良反應(yīng) 在治療的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)32例，術(shù)后1個月內(nèi)死亡5例，2例死于急性肝功能不全，2例死于呼吸衰竭，1例死于心肌梗死。與介入有關(guān)的副作用還包括了腹水、血小板減少癥、菌血癥、胃潰瘍、急性胰腺炎。其中當(dāng)轉(zhuǎn)移腫瘤體積大于肝臟體積的75%時，上述不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高(64%vs 22%，P＜0.01)。

3 討論

胰腺癌屬乏血供腫瘤，由于其瘤體表面有一層血供少的纖維包膜，化療藥往往很難滲入，而且胰腺癌常表達(dá)中到高水平的多藥耐藥基因產(chǎn)物，將化療藥物快速從腫瘤細(xì)胞清除。因此，有必要提高腫瘤局部藥物濃度，發(fā)揮治療作用。吉西他濱作為一種抗代謝藥，單藥用于治療進(jìn)展期胰腺癌有效率在10%左右，相對于傳統(tǒng)的藥物臨床受益明顯，使得患者的生存質(zhì)量明顯改善，因此，目前以吉西他濱為主的單藥或聯(lián)合化療方案已成為治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案［3］。奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，可以破壞腫瘤細(xì)胞的DNA功能且選擇干擾DNA合成。二者聯(lián)用不僅具有協(xié)同作用，也可以克服腫瘤的耐藥性、減少毒副作用［4］。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者介入治療的有效率約為28.6%，與近期大多數(shù)的報道相似。本研究中還發(fā)現(xiàn)，有效的介入治療可以延長患者的生存期，與Patel等報道一致［5］。

有報道顯示，由于腫瘤進(jìn)行性增大而引起的肝功能不全是胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的主要原因［6］。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)轉(zhuǎn)移的腫瘤體積超過75%時，介入治療基本無效，中位生存時間僅為2.37個月，與未接受治療的患者基本相同。同時我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤有肝外的其他器官轉(zhuǎn)移，受累器官超過2個，并不影響介入后患者的生存率，說明此類患者同樣可以行介入栓塞化療。本研究還發(fā)現(xiàn)，ECOG狀態(tài)與患者預(yù)后有關(guān)，而血清LDH水平是一個可以預(yù)測患者預(yù)后的有效因素，LDH顯著升高時患者的生存時間縮短。

本研究中，我科介入治療后的并發(fā)癥發(fā)生率高于一般水平，認(rèn)為這主要與患者的腫瘤體積大小有關(guān)。本文患者中29%腫瘤體積大于肝體積的50%，9%大于75%，有2例幾乎超過了90%，提示有廣泛肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，介入治療可能引起的并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高。在另外一項研究中，對24例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療中，11例腫瘤體積大于50%的患者，有4例在介入治療過程中發(fā)生了嚴(yán)重的并發(fā)癥［7］。

總之，我們認(rèn)為胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的介入治療是一種有效的局部治療手段，其中腫瘤體積、對治療的反應(yīng)和血清LDH水平是預(yù)測患者生存時間的重要因素，當(dāng)轉(zhuǎn)移腫瘤的體積超過肝體積的75%時，不再適合行介入治療。

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