新輔助化療對局部進展期胃癌手術和生存率影響的Meta分析

壽 濤 平竹仙 陳 煒 汪曉潔 李麗華 曾 蓉 嚴新民

(云南省第一人民醫(yī)院腫瘤綜合治療中心內(nèi)科，云南 昆明 650032)

新輔助化療對局部進展期胃癌手術和生存率影響的Meta分析

壽 濤 平竹仙1陳 煒2汪曉潔 李麗華 曾 蓉 嚴新民

(云南省第一人民醫(yī)院腫瘤綜合治療中心內(nèi)科，云南 昆明 650032)

目的 通過Meta分析評價新輔助化療對局部進展期胃癌的手術效果和生存率影響。方法 計算機檢索PubMed、CBM數(shù)據(jù)庫、維普及CNKI數(shù)據(jù)庫關于新輔助化療治療局部進展期胃癌的臨床研究，根據(jù)納入和剔除標準匯集文獻，采用Jadad量表進行納入文獻質(zhì)量評價，以手術、生存率、病理分期為評價指標，使用Revman4.2軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入11篇臨床對照研究共1 441例。根治性手術、姑息性切除、R0手術和生存率有統(tǒng)計學意義，新輔助化療組進行根治性手術率、R0手術及生存率高于傳統(tǒng)手術組，姑息性切除率低于傳統(tǒng)手術組;姑息性手術及術后病理分期差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 現(xiàn)有臨床證據(jù)顯示新輔助化療能提高進展期胃癌的根治性手術率及生存率。由于納入研究存在選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性，期待更多隨機、雙盲對照研究的臨床證據(jù)。

進展期胃癌;新輔助化療;Meta分析

胃癌是我國的常見惡性腫瘤，且患者確診時常常失去最佳的手術根治時機，因此新輔助化療有著極其重要的探究價值，正在影響著國內(nèi)胃癌治療決策〔1〕。國外有影響力的MAGIC試驗結(jié)果為胃癌新輔助化療提供了依據(jù)，而2008年國內(nèi)學者賀嶺風等〔2〕對國內(nèi)外多項隨機對照研究進行了系統(tǒng)評價Meta分析，納入5個研究共838例患者，結(jié)果認為進展期胃癌新輔助化療療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)單純手術。我們對上述研究進行深入分析，并結(jié)合國內(nèi)的實際研究情況，收集了1989年1月至2011年2月期間發(fā)表的臨床對照研究文獻，從不同的研究視角通過Meta分析評估局部進展期胃癌新輔助化療對手術效果和生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取1989年1月至2011年2月期間發(fā)表的符合入選標準的臨床研究文獻，以關鍵詞“新輔助化療”、“術前化療”、“胃腫瘤”、“胃癌”、“手術”及“進展期”進行中文檢索，以“neoadjuvant chemotherapy”，“preoperative chemotherapy”，“gastric cancer”，“gastric neoplasm”，“stomach neoplasm”等進行英文檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、CBM中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫及西文生物醫(yī)學全文數(shù)據(jù)庫，檢索限制語種為中文和英文。

1.2 選擇標準 按Cochrane協(xié)作組的要求對關于新輔助化療治療局部進展期胃癌的臨床研究文獻進行納入/排除。

1.2.1 納入標準 ①關于新輔助化療治療進展期胃癌的臨床研究文獻;②(隨機)對照試驗;③受試對象均為經(jīng)病理學證實為胃癌患者;④不限定患者年齡、性別;⑤新輔助或輔助化療方案為氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類或第三代新化療藥。

1.2.2 排除標準 ①非臨床(隨機)對照試驗、歷史性對照試驗;②結(jié)果評價無量化指標的實驗;③研究對象患有除胃癌外的其他嚴重疾病;任何時間接受放療、免疫生物治療;④重復發(fā)表的文獻;⑤綜述性文獻;⑥病例報道文獻。⑦失訪率＞20%的研究。

1.3 文獻質(zhì)量評價與資料內(nèi)容提取 納入文獻的質(zhì)量分級參照Jadad量表標準〔3〕評價納入研究的質(zhì)量，將研究質(zhì)量從高到低分為5到0分，如果文章提及隨機、盲法及隨訪情況，有1項加1分，總共為3分。在此基礎上，如果隨機方法描述錯誤則減1分，若正確則加1分;盲法不正確減1分，正確加1分?？偡执笥?分為高質(zhì)量，大于1分為質(zhì)量為中，以下為低質(zhì)量。

提取內(nèi)容包括描述性資料和統(tǒng)計數(shù)據(jù):①描述性統(tǒng)計資料:受試對象數(shù)量、隨機及盲法的使用。②計量描述統(tǒng)計數(shù)據(jù):手術方式、病理分期。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Revman4.2軟件對各統(tǒng)計量進行Meta分析。以根治性切除、姑息性切除、姑息性手術、R0手術、病理分期及生存率作為主要評價指標。首先對納入的研究文獻進行異質(zhì)性檢驗，Revman中Q值檢驗服從χ2分布，取檢驗界值α=0.10，結(jié)果若P＞0.1說明方差齊，各研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應模型來合并各個研究的效應量;若檢驗結(jié)果P＜0.1說明方差不齊，選擇隨機效應模型綜合研究效應量。異質(zhì)性的大小可用I2定量分析，若I2＞50%，則尚不能認為各研究存在同質(zhì)性。計數(shù)資料結(jié)果用優(yōu)勢比(OR)取95%可信區(qū)間(CI)表示。發(fā)表性偏倚采用計算失安全系數(shù)(Nfs)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到中文文獻65篇，英文文獻77篇，發(fā)表時間從1989年1月到2011年2月。閱讀文題及摘要后，共50篇(中文32篇、英文18篇)符合初選標準。進一步閱讀全文，排除4篇病例報道，26篇非對照試驗，8篇統(tǒng)計方法不明確及1篇重復文獻，最終納入11篇文獻〔4～14〕。

2.2 文獻質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 所有研究為對照試驗，共納入試驗對象1 441名，11個研究均有明確的納入排除標準，納入文獻的基本資料及Jadad評分見表1。

表1 納入研究的基本特征及評分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 根治性切除 7 篇文獻〔4～8，13，14〕報道了根治性手術切除的情況，共1 192名患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.004，I2=68.8%，各研究存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行加權定量合并。7 篇文獻〔4～8，13，14〕OR 值均大于 1，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.61，95%CI(0.96，2.69)〕?？梢哉J為新輔助化療組比傳統(tǒng)手術組胃癌根治性切除率更高。

2.3.2 姑息性切除 3項研究〔6～8〕報道了兩組姑息性切除結(jié)果，納入患者282例。異質(zhì)性檢驗顯示I2=0%，不能認為3項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示兩組有顯著性統(tǒng)計學差異〔OR=0.51，95%CI(0.30，0.86)，P=0.01〕?？梢哉J為新輔助化療組姑息性切除率低于傳統(tǒng)手術組。

2.3.3 姑息性手術 4項研究〔4，6～8〕報道了兩組姑息性手術結(jié)果，納入患者414例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示不能認為3項研究存在異質(zhì)性(P=0.10，I2=52.6%)，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示除賀梁〔8〕之外，其余研究均無統(tǒng)計學差異，總體兩組無統(tǒng)計學差異〔OR=0.74，95%CI(0.33，1.67)，P=0.47〕。尚不能認為姑息性手術在兩組之間何組更有優(yōu)勢。

2.3.4 R0 手術 3 項研究〔10，12，13〕報道了 R0 手術結(jié)果，納入患者335例。異質(zhì)性檢驗不能認為研究具有異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示兩組有顯著差異〔OR=2.11，95%CI(1.25，3.58)〕。可以認為新輔助化療組較傳統(tǒng)手術組進行R0手術的比例更高。

2.3.5 生存率 5 項研究〔5，9，11，13，14〕報道了兩組生存率結(jié)果，納入患者925例。由于報道的生存率時間不同而采用亞組進行分析，總體不存在異質(zhì)性(I2=46.7%，P=0.09)，故各亞組采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示兩組術后生存率有統(tǒng)計學意義〔OR=1.83，95%CI(1.43，2.33)〕，無論是 2 年、3 年、4 年及5年生存率，新輔助化療組患者生存時間長于傳統(tǒng)手術組。

2.3.6 術后病理分期 2項研究〔5，8〕報道了兩組術后病理分期，納入患者201例，根據(jù)分期不同采用亞組進行分析。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.97;I2=0%，P=0.82)，亞組分別采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示各術后病理分期差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.03，95%CI(0.62，1.73)〕，故尚不能認為新輔助化療組術后病理分期好于傳統(tǒng)手術組。

2.4 偏倚性分析 本研究所納入文獻經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示存在異質(zhì)性，提示可能存在發(fā)表性偏倚，為估計發(fā)表性偏倚對本研究結(jié)果的影響，我們采用失安全系數(shù)數(shù)進行評價〔15〕。其計算公式為:Nfs=Z2 1.645 2-k。其中k為納入研究個數(shù)，Z為各研究合并統(tǒng)計檢驗的Z值。本研究中Nfs=1 190.8，表明至少需要1 191篇相關研究文獻才能推翻本研究結(jié)論，則進一步說明了本研究結(jié)果幾乎不受發(fā)表性偏倚的影響。

3 討論

本研究在遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則下，采用了Meta分析方法，以根治性切除、姑息性切除、姑息性手術、R0手術、病理分期及生存率作為評價指標，對新輔助化療治療局部進展期胃癌的療效進行了綜合分析。結(jié)果顯示新輔助化療在根治性切除、R0手術及生存率上比傳統(tǒng)手術組都有明顯的優(yōu)勢;而姑息性切除率卻不及傳統(tǒng)手術組，姑息性手術和病理分期在兩組間沒有顯著差異。

首先，我們的研究總體上繼續(xù)為局部進展期胃癌實施新輔助化療提供了依據(jù)，納入的文獻基于氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類或與第三代新藥如紫杉類聯(lián)合的化療方案，切實我國目前的用藥現(xiàn)狀，有助于臨床治療策略的制定。且納入文獻的TNM分期為Ⅱ～ⅣM0，結(jié)論受分期更新的影響不大。

其次，我們的研究提示局部進展期胃癌實施新輔助化療的人群仍有進一步細化亞組的必要性，篩選出真正從中獲益的患者。這或許能部分地解釋為什么新輔助化療組的姑息性切除或姑息性手術并沒有顯示優(yōu)勢，也沒有看到預期的降期效應。細化亞組的良好預期有可能來自幾個方面，包括:①精確分期意識的強化和提高，尤其值得提出的是與日本胃癌學會(JGCA)分期更加緊密地結(jié)合使用，而不僅僅徘徊在美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的分期更新之間。選擇性地推行腹腔鏡分期，對腹膜轉(zhuǎn)移和腹腔細胞學的評估有可能避免不必要的“好心”手術，并在化療與手術的過渡期間失去綜合治療時機。②組織學類型的不同具有多大的治療影響權重一直令人困惑，如低分化癌或印戒細胞癌，需要納入這樣的研究指標。③藥物基因組學標志物的早期應用。進展期胃癌實施新輔助化療的核心目標之一即是提高根治性切除的可能性，因此患者和醫(yī)者都期待化療的有效性。我們納入的文獻中采用FOLFOX方案的有5篇，DCF1篇，ECF2篇，5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑1篇，S1聯(lián)合奧沙利鉑1篇，卡培他濱聯(lián)合紫杉醇1篇。盡管所用方案是目前比較公認的有效方案，對鉑類、氟尿嘧啶類等藥物的敏感性生物標志物檢測，仍有可能讓患者獲益，個體化與規(guī)范化治療有機結(jié)合。

應該指出的是，本研究所納入的文獻不同質(zhì)，其異質(zhì)性來源首先應考慮到由于各研究評價嚴密程度及實驗者主觀判斷程度，是否行根治或姑息受主觀影響較大及發(fā)表的數(shù)據(jù)嚴密性都可直接導致異質(zhì)性的發(fā)生;其次應考慮到各研究中患者年齡及性別的差異;再次，由于各研究試驗和對照組的數(shù)量不盡相同，故設計上樣本量也存在一定影響。樣本量的科學設計、盲法的采用、客觀的評價方面均是以后進行臨床科研需要注意的問題。另外本研究所納入的11篇研究也存在一定局限性:①即使失安全系數(shù)顯示發(fā)表性偏倚對本研究影響較小，但仍然是有一定影響;②所納入研究僅為中、英文文獻，可能導致語言偏倚的發(fā)生;③由于所有研究均未提及分配隱藏，故選擇性偏倚存在的可能性較大。

綜上所述，就目前研究而言，可以認為新輔助化療在一定程度上能夠提高局部進展期胃癌的根治率及延長患者的生存期，然而，要細化深入的工作依舊很多。

1 季加孚.胃癌外科治療研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢〔J〕.醫(yī)學研究雜志，2008;37(1):4.

2 賀嶺風，楊克虎，田金輝，等.胃癌新輔助化療療效的系統(tǒng)評價-Meta分析〔J〕.《癌癥》，2008;27(4):407-12.

3 Jadad AR，Moore RA，Carroll D.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary〔J〕?Control Clin Trials，1996;17(1):1-12.

4 董 平，顧 鈞，陸建華，等.進展期胃癌新輔助化療的臨床研究〔J〕. 浙江臨床醫(yī)學，2009;11(8):807-8.

5 宋延強，李 揚，龐新建，等.新輔助化療FOLFOX4方案治療進展期胃癌的效果〔J〕.齊魯醫(yī)學雜志，2009;24(5):385-7.

6 馮立民，李 剛，孫憲春，等.BorrmannⅣ型胃癌新輔助化療療效觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008;15(13):1022-4.

7 王琦三，王海江，王靜東，等.進展期胃癌新輔助化療后再手術的臨床療效〔J〕.中國癌癥雜志，2008;18(6):463-5.

8 賀 梁，南 琳，史衍輝，等.中晚期胃癌術前新輔助化療92例分析〔J〕.臨床外科雜志，2008;16(9):600-2.

9 周衛(wèi)華，黃 河，陳麗昆，等.晚期胃癌患者術前應用卡培他濱聯(lián)合紫杉醇方案進行新輔助化療的效果〔J〕.廣東醫(yī)學，2007;28(11):1783-4.

10 李 濤，陳 凜.SOX作為新輔助化療方案治療進展期胃癌的療效和安全性〔J〕.中華胃腸外科雜志，2011;14(2):104-6.

11 曲建軍，石毅然，劉法榮，等.紫杉醇聯(lián)合FOLFOX4方案新輔助化療在進展期胃癌中的臨床應用〔J〕.中華胃腸外科雜志，2010;13(9):664-7.

12 周東雷，鄭成竹，李際輝，等.新輔助化療在腹腔鏡手術治療進展期胃癌中的應用〔J〕.中華胃腸外科雜志，2009;12(2):126-9.

13 Boige V，Pignon J，Saint-Aubert B，et al.Final results of a randomized trial comparing preoperative5-fluorouracil(F)/cisplatin(P)to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus(ASLE)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2007;25(18S):4510.

14 Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer〔J〕.N Engl JMed，2006;355:11-20.

15 Persaud R.Misleadingmeta-analysis:“Fail-safe N”is a usefulmathematicalmeasure of the stability of results〔J〕.BMJ，1996;312(7023):312-5.

R735.2

A

1005-9202(2012)16-3414-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.025

1 云南省第一人民醫(yī)院檢驗科

2 成都醫(yī)學院2006級臨床醫(yī)學專業(yè)

壽 濤(1966-)，女，主任醫(yī)師，碩士，主要從事自身免疫相關性疾病研究。

〔2011-05-20收稿 2011-09-12修回〕

(編輯 曹夢園)