腸凝集素1生物學(xué)功能的研究進展*

李 聃， 童強松， 鄭麗端

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1外科，2病理科，湖北 武漢430022)

腸凝集素1(intelectin 1，ITLN1)是1998年Komiya等［1］運用原位雜交篩選法從小鼠腸帕內(nèi)特細(xì)胞(腸腺嗜酸性粒細(xì)胞)中分離的一種新基因。2003年，Yang等［2］在進行人類網(wǎng)膜脂肪cDNA文庫的表達序列標(biāo)簽測序時，發(fā)現(xiàn)了一種腹腔網(wǎng)膜脂肪組織特異性分泌的蛋白因子，命名為網(wǎng)膜素 (omentin)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)人類ITLN1與網(wǎng)膜素的編碼基因和氨基酸序列相同，于是美國國立生物技術(shù)信息中心統(tǒng)一命名為ITLN1。鑒于ITLN1在內(nèi)分泌疾病、心血管疾病、炎癥、腫瘤等諸多方面中的作用，引起了學(xué)界廣泛的關(guān)注。本文從ITLN1的基因和蛋白結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)功能等方面進行綜述。

1 ITLN1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)

ITLN1在進化過程中相對保守，人類和小鼠ITLN1基因高度同源，見圖1。人類ITLN1基因位于染色體1q22～q23，全長8.6 kb，含8個外顯子和7個內(nèi)含子，編碼1 209 bp mRNA，含939 bp的開放閱讀框［2］。

小鼠ITLN1基因位于染色體1H2，全長6.2 kb，含8個外顯子和7個內(nèi)含子，編碼 mRNA長1 149 bp，含939 bp的開放閱讀框［1］。人類ITLN1基因的5'端長2 kb的側(cè)翼序列內(nèi)含有1個典型的TATA框啟動子及轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白α(CCAAT－enhancer－binding protein alpha，C/EBPα)、CCAAT增強子結(jié)合蛋白β(CCAAT－enhancer－binding protein beta，C/EBPβ)、維甲酸 X 受體α (retinoid X receptor alpha，RXRα)、POU 1類同源框1α (POU class 1 homeobox 1 alpha，POU1F1α)的結(jié)合位點，參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞特異性基因的表達［2］。研究表明，ITLN1基因啟動子處于低乙?；癄顟B(tài)，采用組蛋白去乙?；敢种苿┨幚砟軐?dǎo)致Nkx3.1+/－小鼠前列腺組織中組蛋白H3/H4乙?；潭仍龈?，促進前列腺特異轉(zhuǎn)錄因子NK3同源框1(NK3 homeobox 1，NKX3.1)結(jié)合至ITLN1啟動子，上調(diào)ITLN1 mRNA的表達［3］。

人類ITLN1基因編碼313個氨基酸組成的分泌型糖蛋白，由1個分泌序列和1個纖維蛋白原相關(guān)結(jié)構(gòu)域組成，不含跨膜結(jié)構(gòu)域。人類ITLN1蛋白基本結(jié)構(gòu)為120 kD的同源三聚體，由40 kD的多肽以二硫鍵在N末端結(jié)合而成，分子間的二硫鍵由半胱氨酸殘基(Cys31和Cys48)形成，氨基末端的Gly16位點包含1個由16個氨基酸殘基組成的高度疏水區(qū)的蛋白分泌信號肽，3'－末端(殘基168～313)主 導(dǎo)糖類結(jié)合特性［4－6］。相比而言，小鼠ITLN1蛋白以單體形式存在，缺乏半胱氨酸殘基(Cys31和Cys48)［7］，見表 1。

Figure 1.Phylogenetic tree analysis of intelectin 1 in different species.圖1 不同物種ITLN1基因進化樹分析

2 ITLN1的分布

人類ITLN1蛋白在網(wǎng)膜脂肪組織高表達，亦在心臟、小腸、直腸、胸腺表達，而在皮下脂肪組織表達甚微［6］;小鼠ITLN1蛋白在小腸潘氏細(xì)胞高表達，而在胃、結(jié)腸、肝臟、腎臟、肺、脾臟、腦、心臟均不表達［1］。此外，還發(fā)現(xiàn)人類 ITLN1在心外膜脂肪［8］、氣道杯狀細(xì)胞［9］、腸杯狀細(xì)胞［10］表達。Wali等［11］報道ITLN1在惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞中表達顯著升高，在結(jié)腸腺癌細(xì)胞內(nèi)也有高表達 。正常人體血清中 ITLN1 濃度為100～1 000 μg/L［12］。ITLN1 在體外網(wǎng)織紅細(xì)胞內(nèi)半衰期約為30 h，而在血清中的半衰期尚不明確［4］。

表1 人類和小鼠ITLN1蛋白的異同點比較Table 1.Comparison of human and mouse intelectin 1

3 生物學(xué)功能

ITLN1最主要的生物學(xué)功能是調(diào)控血糖代謝，其次是參與炎癥反應(yīng)和抗感染作用，新近研究顯示其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮作用。鑒于ITLN1具有多方面的生物學(xué)功能，故按系統(tǒng)分別予以闡述。

3.1 內(nèi)分泌系統(tǒng) ITLN1是第1個被報道的網(wǎng)膜脂肪組織特異性表達的脂肪細(xì)胞因子，由于其參與血糖代謝，ITLN1在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用顯得尤為重要。

3.1.1 糖尿病 在人類網(wǎng)膜脂肪組織培養(yǎng)物中，胰島素和葡萄糖能減少ITLN1 mRNA水平、蛋白表達及分泌量［8，13］。糖耐量降低、I型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和II型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者循環(huán)和脂肪組織中ITLN1的表達顯著降低［14－15］。胰島素抵抗指數(shù) (homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA －IR)在T2DM患者升高，且是空腹血清ITLN1水平的獨立預(yù)測因素［16］。經(jīng)過利拉魯肽和二甲雙胍治療16周后，血清ITLN1水平和胰島素敏感性均顯著提高［17］。ITLN1無內(nèi)在擬胰島素活性，對基礎(chǔ)葡萄糖攝取無影響，卻可通過觸發(fā)脂肪細(xì)胞Akt信號的磷酸化，增強基于胰島素的皮下及內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取，從而促進葡萄糖轉(zhuǎn)運及胰島素增敏［2］。糖尿病是一種慢性炎癥反應(yīng)，餐前與餐后2 h血清ITLN1水平無明顯差異［18］，而ITLN1是否通過抑制炎癥反應(yīng)而非調(diào)節(jié)血糖對抗糖尿病還有待證明。

進一步研究需要建立ITLN1敲除模型以明確其在胰島素抵抗中的作用，揭示胰島素和ITLN1的深層關(guān)聯(lián)。由此可見，ITLN1在糖尿病治療方面具有潛在應(yīng)用前景。

3.1.2 肥胖癥 肥胖者循環(huán)及內(nèi)臟脂肪組織中ITLN1的表達均顯著下降，而皮下脂肪組織中ITLN1表達水平無顯著差異［19］。ITLN1及脂聯(lián)素是僅有的在肥胖癥中減少的脂肪因子［20］。血清ITLN1水平與體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、循環(huán)瘦素、血清總膽固醇水平負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白、脂聯(lián)素水平呈正相關(guān);通過低熱量飲食減輕體重后，循環(huán)中的ITLN1水平顯著上升，伴隨循環(huán)瘦素、BMI、空腹胰島素水平及HOMA－IR的顯著下降，且體重減輕后ITLN1水平的上升與胰島素敏感性增加呈平行趨勢［19－22］。血清ITLN1可能通過調(diào)節(jié)胰島素水平以影響高密度脂蛋白的水平，但其機制還有待研究［16］。

3.1.3 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者血清ITLN1水平(255.8 μg/L ± 78.2 μg/L)較健康對照者 (348.0 μg/L ±112.6 μg/L)顯著降低，且睪酮、雄烯二酮、去氫表雄酮、17－β－雌二醇對ITLN1表達水平無影響。此外，在PCOS合并肥胖患者的脂肪組織中，ITLN1轉(zhuǎn)錄及表達進一步下降［13］。經(jīng)過6個月的二甲雙胍治療后，ITLN1水平顯著上升。由于活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在PCOS患者顯著增加，且造成組織損傷和炎癥，進一步研究ITLN1與ROS的相互作用將有助于闡明PCOS的發(fā)病機制［23］。

3.2 心血管系統(tǒng) ITLN1對心血管系統(tǒng)有保護作用，能抗動脈粥樣硬化和鈣化，舒張血管降低收縮壓，并參與感染性心內(nèi)膜炎和血管內(nèi)皮炎癥的防御反應(yīng)。

3.2.1 動脈硬化 ITLN1能起到對抗動脈硬化和鈣化的作用。研究發(fā)現(xiàn):血清ITLN1水平的下降與頸動脈中層內(nèi)膜厚度及僵硬度呈線性負(fù)相關(guān)［24］。高血糖是動脈粥樣硬化的重要原因之一，ITLN1可能通過優(yōu)化糖代謝延緩粥樣硬化過程。此外，ITLN1在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平抑制堿性磷酸酶及骨鈣素的產(chǎn)生及活性，通過增強磷脂酰肌醇3－激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶B(phosphoinositide 3－kinase/protein kinase B，PI－3K/Akt)通路的作用，抑制成骨細(xì)胞分化和血管平滑肌的鈣化［25］。

3.2.2 高血壓 ITLN1對游離血管有舒張作用，經(jīng)腎上腺素預(yù)處理的大鼠主動脈能被ITLN1(1～300 μg/L)直接舒張，且該作用是基于內(nèi)皮細(xì)胞及其衍生的NO，而不通過PI－3K/Akt途徑及酪氨酸磷酸化途徑［26］。多個研究證明:血清ITLN1水平與收縮壓呈負(fù)相關(guān)［19－21，24］。

3.2.3 冠心病 Shibata等［21］發(fā)現(xiàn)冠心病(coronary artery disease，CAD)患者血清 ITLN1水平 (102.8 μg/L ±69.0 μg/L)較健康對照組 (454.7 μg/L ±128.6 μg/L)顯著下降。急性冠脈綜合征患者血清ITLN1水平較穩(wěn)定性心絞痛患者進一步下降［27］。代謝綜合征患者合并CAD的嚴(yán)重程度越高，血清ITLN1 水平越低［28］。Saremi等［29］報道有氧運動能改善肥胖者心血管系統(tǒng)代謝狀況，并且提升血清ITLN1水平。CAD是多因素疾病，而ITLN1與其獨立相關(guān)，提示其可能成為預(yù)測CAD程度的指標(biāo)。

3.2.4 感染性心內(nèi)膜炎 溶血性鏈球菌可致感染性心內(nèi)膜炎，心臟脂肪組織中表達的ITLN1能結(jié)合鏈球菌胞壁呋喃半乳糖，可能起到中和細(xì)菌、減少感染的作用［8］。通過研究呋喃半乳糖修飾后鏈球菌的致病作用可以驗證該假設(shè)。

3.2.5 血管炎癥 ITLN1能抑制腫瘤壞死因子誘發(fā)的血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng);通過活化促分裂素原活化蛋白激酶/內(nèi)皮一氧化氮合酶/一氧化氮 (nitric oxide，NO)通路，抑制氨基末端激酶信號，減少環(huán)氧化酶2表達，起到抗炎作用［12］。川崎病是一種系統(tǒng)性血管炎，患者血清ITLN1水平明顯升高，推測是機體啟動的抗炎應(yīng)答［30］。ITLN1可能作為血管內(nèi)皮炎癥的生物標(biāo)記物［23］，而血管炎癥中ITLN1的作用仍有待進一步研究。

3.3 呼吸系統(tǒng) 最近發(fā)現(xiàn)ITLN1與惡性胸膜間皮瘤密切相關(guān)，可能為其診斷及治療提出新的思路。此外，ITLN1扮演著炎癥調(diào)節(jié)因子的角色，能抑制呼吸道感染，增加哮喘易感性。

3.3.1 惡性胸膜間皮瘤 惡性胸膜間皮瘤是一種預(yù)后極差的腫瘤，缺乏早期診斷方法。Wali等［11］通過基因表達系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白印記分析方法證明惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞的ITLN1表達較正常間皮細(xì)胞高139倍以上。體外實驗表明:暴露于青石棉和SV40病毒感染的間皮細(xì)胞中ITLN1表達顯著升高，而兩者均為惡性胸膜間皮瘤的高危因素［11］。

Tsuji等［10］發(fā)現(xiàn)惡性胸膜間皮瘤患者滲出性胸水中ITLN1濃度顯著升高，卻不與血清ITLN1濃度相關(guān)聯(lián)，從而提出早期協(xié)助診斷惡性胸膜間皮瘤的新方法 ;他們推薦以43 000 μg/L的濃度作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］;在侵犯胸膜的肺腺癌以及肺腺癌附近反應(yīng)性增生的間皮細(xì)胞引起的胸水中，ITLN1并不升高［10］。由于ITLN1是能結(jié)合半乳糖的凝集素，它也可能成為免疫靶向治療的新靶點。

3.3.2 哮喘 ITLN1可能在哮喘的發(fā)病中起到調(diào)節(jié)因子的作用。Kuperman等［31］發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素13(interleukin－13，IL－13)能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的支氣管上皮細(xì)胞中ITLN1表達升高，而在哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中 ITLN1的表達亦上調(diào) 。Gu等［32］報道ITLN1參與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERK)的磷酸化，調(diào)節(jié)IL－13誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1和3的mRNA和蛋白表達，從而參與哮喘發(fā)病過程 。此外，ITLN1基因Val1109Asp單核苷酸多態(tài)性(rs2274907)在哮喘患者中多見，與哮喘易感性可能有關(guān)［33］。

3.3.3 呼吸道感染 French等［34］認(rèn)為 ITLN1能夠改善氣道黏液的理化性質(zhì)，在正常的Th1免疫反應(yīng)被抑制時，參與Th2介導(dǎo)的免疫，從而增強氣道抗病原體能力。Carolan等［9］發(fā)現(xiàn)健康吸煙者氣道上皮細(xì)胞中ITLN1表達減少，同時伴有黏蛋白5AC表達上升，而氣道分泌細(xì)胞數(shù)量無明顯差異，即細(xì)胞分泌功能上升的同時，ITLN1的表達卻在下降，這可能是呼吸道防御功能降低的潛在標(biāo)志。

3.4 骨骼運動系統(tǒng) ITLN1可緩解骨質(zhì)流失，并且與關(guān)節(jié)炎性病變有關(guān)聯(lián)。

3.4.1 骨質(zhì)流失 ITLN1可通過調(diào)節(jié)人體核因子κB(nuclear factor κB，NF－κB)受體活化因子信號通路改善動脈鈣化和骨質(zhì)流失［20］?；赑I－3K/Akt通路，ITLN1在轉(zhuǎn)錄水平刺激骨保護素 (osteoprotegerin，OPG)的產(chǎn)生，并且抑制NF－κB受體活化因子配基 (receptor activator of NF－κB ligand，RANKL)的活性，降低RANKL/OPG的比值，減少破骨細(xì)胞生成［20］。ITLN1和脂聯(lián)素協(xié)同作用，抑制血管平滑肌鈣化細(xì)胞的鈣化作用，從而改善OPG敲除小鼠的動脈鈣化及骨質(zhì)流失［20］。ITLN1還能改善切除卵巢小鼠的骨質(zhì)流失［35］。多發(fā)性硬化患者血清ITLN1水平與股骨、全髖關(guān)節(jié)的骨礦密度、血清骨鈣素、骨橋蛋白呈正相關(guān)［36］。

3.4.2 關(guān)節(jié)炎癥 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中ITLN1水平低于骨關(guān)節(jié)炎患者，并且與血清C反應(yīng)蛋白水平無關(guān)［37］。最近發(fā)現(xiàn):幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒血清ITLN1水平較正常兒童升高，并且與疾病活動性和累及關(guān)節(jié)數(shù)目呈正相關(guān)［38］。

3.5 消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)炎癥與ITLN1有關(guān)，但是相關(guān)研究還比較欠缺。

3.5.1 腸道炎癥與防御 在最早關(guān)于ITLN1的研究中，轉(zhuǎn)化 ITLN1基因的大腸桿菌不僅不表達ITLN1，細(xì)菌生長速率還受到抑制，說明ITLN1對大腸桿菌可能有毒性，進而推斷ITLN1參與腸道免疫防御［1］。Schaffler等［4］發(fā)現(xiàn)75%克羅恩病患者網(wǎng)膜脂肪組織中ITLN1表達顯著下降，并且與類固醇藥物治療和感染無關(guān)。ITLN1能識別結(jié)合細(xì)菌胞壁糖鏈的呋喃半乳糖，而腸道細(xì)菌異位和腸防御機制的異常是慢性炎性腸病的主要發(fā)病機制，故ITLN1可能起到了炎癥調(diào)節(jié)因子的作用。

3.5.2 肝氣球樣變 Yilmaz等［39］報道血清 ITLN1濃度在非酒精性脂肪肝患者中顯著上升，并且與肝氣球樣變的程度獨立關(guān)聯(lián)。進一步研究其中的機制，有望為肝氣球樣變的診斷提供新思路。

3.6 其它 Briana等［40］發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長受限兒和適于胎齡兒在胎兒期、生后第1 d和第4 d，血清ITLN1濃度沒有明顯差異。臍帶血清標(biāo)本中ITLN1水平明顯較胎體高，母胎之間ITLN1濃度呈正相關(guān)，胎盤去除后新生兒ITLN1水平無下降，說明ITLN1可能存在跨胎盤轉(zhuǎn)運。作者認(rèn)為較高濃度的ITLN1在胎兒體內(nèi)可能通過胰島素增敏作用間接促進生長，有關(guān)ITLN1在圍產(chǎn)期的作用及機制的文獻報道尚少，值得進一步研究。

4 展望

盡管日益增多的研究表明ITLN1參與機體炎癥、免疫防御、腫瘤等多個方面，在糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、哮喘、骨骼運動系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤中發(fā)揮作用，但是ITLN1的生物學(xué)作用及表達調(diào)控機制仍有待深入研究。至今，ITLN1是否存在特異受體仍未明確，也是一個非常有前景的探索方向。我們相信，隨著研究的不斷深入，ITLN1在機體各系統(tǒng)疾病診斷中的價值將不斷被揭示，并為這些疾病的治療提供新的靶點和策略。

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