腦心清片對麻醉開胸犬血流動力學的影響

臧忠良，覃仁安，王德勤，李楚源，趙專友

(1廣州白云山和記黃埔中藥有限公司，廣州510515; 2天津藥物研究院新藥評價中心)

高脂血癥及血液高凝狀態(tài)是心血管疾病的危險因素，所致心血管疾病的病死率占全世界死亡病因的50%以上，而且隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)不合理，高脂肪、高熱量飲食的過多攝入，其發(fā)病率逐年增加。既往實驗和臨床研究證實:腦心清片能減輕前腦缺血再灌流引起的大鼠腦海馬CAI區(qū)神經(jīng)細胞損傷，提高其活錐體細胞密度，改善缺血損傷動物整體狀況，對大鼠急性前腦缺血再灌注損傷有保護作用［1，2］。為進一步探索腦心清片對心腦血管血液的影響，2010年5月～2011年3月，本文采用實驗動物模型評價腦心清片對麻醉開胸犬血流動力學的影響，以期為臨床運用提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 受試藥:腦心清片，廣州白云山和記黃埔中藥有限公司提供，批號A9A001。為棕褐色顆粒，每克顆粒含0.125 g干膏，相當于生藥31.25 g。臨用時以 0.5%的羧甲基纖維素鈉(CMC)配制成不同濃度的藥液供動物灌胃給藥用。復方丹參滴丸(CSDP):天津天士力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號20080607，每丸重27 mg。臨用時將滴丸研碎，按動物體質(zhì)量稱取藥物，以0.5%CMC-Na配制成21 mg/mL的藥液供犬十二指腸給藥。

1.2 動物 成年Beagle犬:安徽省阜陽市維光實驗動物中心提供，許可證號SCXK(皖)06-001號，飼養(yǎng)在由中央空調(diào)系統(tǒng)調(diào)控的2.5 m×1.5 m的單間飼養(yǎng)室內(nèi)，室溫(26±2)℃，觀察2周以上備用。

1.3 儀器 RM-6300型八導生理記錄儀，日本光電公司產(chǎn)品。MFV-3200型電磁血液流量計，日本光電公司產(chǎn)品。SC-5型人工電動呼吸機，上海醫(yī)療器械股份有限公司產(chǎn)品。

1.4 實驗方法 成年健康Beagle犬，體質(zhì)量8～11 (9.4±0.9)kg，雌雄兼用。靜脈注射3%戊巴比妥鈉30 mg/kg麻醉。氣管插管接SC-5型電動呼吸機行人工正壓呼吸。左側(cè)第Ⅳ肋間開胸，暴露心臟，分離主動脈根部，卡上直徑12或14 mm(FC-120/ 140T)的血液流量計探頭，經(jīng)MFV-3200型電磁血液流量計測定主動脈血流量，以此代表心輸出量(CO);分離冠狀動脈左旋支，卡上直徑2或2.5 mm (FC-020/025T)的血液流量計探頭，經(jīng)MFV-3200型電磁血液流量計測定冠狀動脈血流量;心尖部插入充滿肝素生理鹽水的聚乙烯導管至左心室，經(jīng)TP-400T型壓力換能器接AP-641G血壓放大器測量左室內(nèi)壓(LVSP);分離股動脈，插入充滿肝素生理鹽水的聚乙烯導管至腹主動脈，經(jīng)TP-400T型壓力換能器接AP-641G血壓放大器測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP);四肢皮下插入針狀電極，經(jīng)AC-601G心電放大器測量標準Ⅱ?qū)?lián)心電圖。另行股靜脈插管，靜脈輸注0.9%NaCl;剖腹，十二指腸插管，供給藥用。上述模擬信號同步輸入RM-6300型八導生理記錄儀，經(jīng)MP-100系統(tǒng)采集、轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號存儲于電腦中，以AcqKnowledge v.3.5.7軟件測量左室舒張末期壓(EDP)和LVSP最大上升和下降速率(±LVdp/dtmax)，并對全部數(shù)據(jù)進行分析處理。

手術完畢待各項指標穩(wěn)定后記錄藥前值，然后十二指腸給藥。實驗分6組，每組6只犬。假手術組和模型對照組十二指腸給予0.5%CMC-Na;受試藥A、B、C組分別十二指腸給予腦心清，劑量分別為2、4、8 g(生藥)/kg，按體表面積計算，分別相當于臨床用量的0.49、0.98、1.96倍，陽性對照組灌胃給予CSDP，劑量為21 mg/kg，相當于臨床用量的0.98倍，給藥體積為1 mL/kg。記錄給藥后15、30、45、60、90、120 min上述諸項指標。實驗結(jié)束后放血處死動物，剪下心臟并稱重，以1/3心臟重量作為左旋支引流區(qū)，計算每百克心肌的血流量(CF)，并按公式計算冠脈阻力(CR)、心臟指數(shù)(CI)、左室做功(LVW)、總外周阻力(TPR)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，實驗數(shù)據(jù)計量資料以±s表示，用t檢驗比較給藥組與對照組均數(shù)差異的顯著性;計數(shù)資料行χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對血壓、心率的影響 見表1。

表1 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬血壓、心率的影響(mmHg，±s，n=6)

表1 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬血壓、心率的影響(mmHg，±s，n=6)

組別 給藥前給藥后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型對照組SAP 74±17 75±17 74±16 76±17 79±20 75±17 79±20 DAP 40±8 39±8 39±7 40±8 41±8 39±8 40±10 MAP 51±11 51±11 50±10 52±11 53±13 51±11 53±14 HR(次/min) 130±20 130±19 130±20 131±20 133±20 128±16 128±16受試藥A組SAP 87±17 83±17 86±18 86±20 86±17 87±15 85±15 DAP 52±11 48±8 50±9 50±10 49±9 50±8 48±8 MAP 65±13 62±12 64±13 65±14 63±12 64±11 62±11 HR(次/min) 152±30 152±30 150±29 152±29 151±31 150±30 151±32受試藥B組SAP 77±13 78±13 77±14 75±13 77±14 78±13 77±13 DAP 47±12 47±9 46±11 45±10 45±12 46±11 46±11 MAP 59±13 60±11 59±13 57±13 58±13 59±12 59±12 HR(次/min) 157±21 157±23 152±23 153±23 152±25 151±27 148±22受試藥C組SAP 72±3 74±4 71±4 71±5 73±4 72±5 73±5

續(xù)表

2.2 對左心室功能的影響 見表2。

表2 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬左心室功能的影響(±s，n=6)

表2 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬左心室功能的影響(±s，n=6)

注:與同組給藥前比較，*P＜0.05

組別 給藥前給藥后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型對照組LVSP(mmHg) 95±14 96±15 97±15 96±11 99±16 93±16 99±15 EDP(mmHg) 1.6±3.4 1.7±3.6 2.2±3.3 2.2±3.4 2.7±3.6* 2.2±4.6 2.1±3.9 LVW(kg·m/min) 0.71±0.29 0.69±0.26 0.69±0.27 0.73±0.26 0.78±0.32 0.75±0.37 0.79±0.38 +LVdp/dt(mmHg/s) 1 739±195 1 766±229 1 763±240 1 797±315 1 840±408 1 693±178 1 792±257－LVdp/dt(mmHg/s) －806±204 －824±202 －822±221 －860±200 －860±294 －841±354 －874±297受試藥A組LVSP(mmHg) 111±16 106±18 108±22 110±21 107±18 110±13 109±14 EDP(mmHg) 2.5±3.5 1.7±3.6 2.3±3.2 1.6±3.9 2.0±2.8 2.3±3.5 2.4±3.3 LVW(kg·m/min) 0.99±0.31 0.96±0.36 0.95±0.36 0.98±0.35 0.93±0.35 0.98±0.34 0.95±0.39 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 031±426 1 920±374 1 921±428 1 944±454 1 902±400 1 949±435 1 894±424－LVdp/dt(mmHg/s) －1 219±275 －1 127±149 －1 108±180 －1 113±200 －1 118±232 －1 153±238 －1 141±260受試藥B組LVSP(mmHg) 104±22 102±24 100±23 100±22 100±24 103±24 100±22* EDP(mmHg) 2.0±2.0 1.1±2.0 1.4±2.4 1.5±2.0 1.0±1.5 0.7±2.9 0.9±2.9 LVW(kg·m/min) 0.96±0.35 0.97±0.33 0.92±0.36 0.94±0.37 0.95±0.39 0.97±0.39 0.97±0.38 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 098±525 2 046±522 1 942±497 2 047±561 1 969±466 2 030±482 1 949±461－LVdp/dt(mmHg/s) －1 192±186 －1 252±179 －1 134±300 －1 192±243 －1 155±256 －1 177±163 －1 113±158受試藥C組LVSP(mmHg) 91±15 93±12 91±14 93±14 93±12 93±11 96±16 EDP(mmHg) 1.3±4.0 1.7±2.7 1.0±2.5 1.5±2.3 1.3±2.9 2.0±4.0 1.6±3.4 LVW(kg·m/min) 0.75±0.15 0.83±0.21 0.78±0.21 0.75±0.19 0.76±0.19 0.77±0.23 0.77±0.23 +LVdp/dt(mmHg/s) 1 578±159 1 621±213 1 565±177 1 587±206 1 599±228 1 587±237 1 581±216－LVdp/dt(mmHg/s) －967±78 －1 036±158 －1 002±138 －1 018±162 －1 008±210 －1 030±198 －1 049±180陽性對照組LVSP(mmHg) 98±12 95±11 99±13 94±13 94±15 96±10 99±14 EDP(mmHg) 0.0±3.6 1.0±3.4 0.3±3.2 0.5±2.0 0.7±3.4 －0.3±1.8 0.8±2.5 LVW(kg·m/min) 0.74±0.22 0.70±0.23 0.71±0.19 0.70±0.24 0.69±0.26 0.73±0.26 0.71±0.24 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 088±330 1 986±230 2 070±359 1 988±316 1 947±301 2 012±300 1 964±374－LVdp/dt(mmHg/s) －1 040±349 －919±216 －991±313 －937±286 －890±208 －973±194 －976±214

2.3 對心臟泵血功能及TPR的影響 見表3。

表3 腦心清片對麻醉開胸犬心臟泵血功能及TPR的影響(±s，n=6)

表3 腦心清片對麻醉開胸犬心臟泵血功能及TPR的影響(±s，n=6)

組別 給藥前給藥后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型對照組CO(L/min) 1.04±0.24 1.03±0.20 1.04±0.22 1.08±0.16 1.09±0.17 1.11±0.26 1.11±0.22 CI(L/min/m2) 2.16±0.47 2.14±0.41 2.15±0.41 2.25±0.29 2.26±0.27 2.29±0.46 2.30±0.39 TPR(dyn·s/cm5) 4 033±842 3 994±823 3 936±588 3 823±663 3 899±531 3 710±532 3 837±633受試藥A組CO(L/min) 1.14±0.17 1.15±0.20 1.11±0.21 1.14±0.19 1.11±0.25 1.14±0.21 1.13±0.27 CI(L/min/m2) 2.24±0.38 2.25±0.40 2.18±0.45 2.23±0.42 2.18±0.53 2.24±0.44 2.23±0.55 TPR(dyn·s/cm5) 4 594±933 4 332±549 4 746±1 263 4 601±997 4 658±1 121 4 561±784 4 498±833

續(xù)表

2.4 對CF及CR的影響 見表4。

表4 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬冠脈循環(huán)的影響(±s，n=6)

表4 十二指腸給予腦心清片對麻醉開胸犬冠脈循環(huán)的影響(±s，n=6)

注:與同組給藥前比較，*P＜0.05

組別 給藥前給藥后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型對照組CF(mL/min/100 g) 42.6±13.1 43.9±14.3 42.9±14.1 47.2±17.1 45.8±13.1 44.7±13.2 42.9±13.7 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.30±0.42 1.25±0.42 1.29±0.47 1.22±0.47 1.23±0.34 1.22±0.41 1.33±0.43受試藥A組CF(mL/min/100 g) 46.6±12.6 48.4±13.6 46.0±11.3 46.2±12.7 43.7±11.7 46.5±10.9 44.2±11.8 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.42±0.15 1.33±0.29 1.41±0.12 1.42±0.15 1.47±0.18 1.40±0.12 1.46±0.26受試藥B組CF(mL/min/100 g) 50.4±15.1 50.7±15.8 49.0±15.7 50.0±16.5 49.3±18.9 49.9±16.7 48.4±15.5 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.23±0.33 1.24±0.32 1.27±0.36 1.23±0.38 1.30±0.51 1.29±0.47 1.33±0.48受試藥C組CF(mL/min/100 g) 38.4±4.7 37.2±5.5 37.9±5.5 38.5±8.8 39.1±10.1 37.9±9.3 37.0±6.4 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.46±0.22 1.52±0.32 1.41±0.20 1.44±0.35 1.45±0.37 1.50±0.41 1.49±0.25陽性對照組CF(mL/min/100 g) 52.1±14.6 53.8±12.8 55.1±16.9 52.1±9.9 50.2±12.4 53.4±7.8 50.4±11.8 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.15±0.30 1.02±0.22* 1.03±0.26 1.05±0.22 1.11±0.27 1.07±0.32 1.15±0.37

3 討論

腦心清片主含黃酮和酚酸類活性成分，如槲皮素、異槲皮甙、山萘酚等。這類成分有抗氧化、清除自由基、保護神經(jīng)細胞損傷、調(diào)節(jié)細胞凋亡等作用，可以從抗缺氧缺血、抗氧化應激和抗興奮性毒性、上調(diào)抗氧化基因bcl-2表達、改善神經(jīng)細胞氧化還原狀態(tài)、激活L型鈣通道和抑制淋巴細胞與神經(jīng)細胞的黏附等方面來發(fā)揮其抗腦缺血損傷和神經(jīng)保護作用［2～5］。本文進一步探討腦心清片對心肌缺血血流動力學的影響。

心肌缺血缺氧狀態(tài)主要是由于冠狀動脈供血不足或心肌耗氧量增加而引起，臨床缺血性心臟病發(fā)作時，常是上述兩種原因綜合作用的結(jié)果。因此增加冠脈血流量或降低心肌耗氧量均能改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。心肌缺血往往伴隨心臟血流動力學改變，大部分治療缺血性心臟病的有效藥物均可通過明顯改善血流動力學而發(fā)揮作用。本實驗觀察腦心清片對正常麻醉開胸犬血流動力學及心肌耗氧量等作用的結(jié)果表明:與對照組相比，十二指腸給予較低濃度腦心清對麻醉開胸犬血流動力學各項指標:CR、TPR、CI等參數(shù)無明顯影響，而給予較高濃度(8 g生藥/kg)腦心清片有降低系統(tǒng)血壓的趨勢，并降低TPR。說明腦心清能明顯改善心肌缺血后心臟血液流變學，其抗心肌缺血作用可能主要與其降低TPR等有關。

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［2］Bei W，Peng W，Ma Y，et al.Flavonoids from the leaves of Diospyros kaki reduce hydrogen peroxide-induced injury of NG108-15 cells［J］.Life Sci，2005，76(17):1975-1988.

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［4］覃仁安，臧忠良，趙專友，等.腦心清對實驗性腦缺血的保護作用［J］.中藥藥理與臨床，2011，27(3):105-108.

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