注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)的不足之處分析與建議

羅利雄 汪延安 孫文武 陳 健

湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 天門(mén) 431700

藥品說(shuō)明書(shū)用于指導(dǎo)安全、合理使用藥品，是醫(yī)生、藥師、患者用藥的重要參考依據(jù)，其文字表述應(yīng)科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確。注射用燈盞花素是從菊科植物燈盞細(xì)辛干燥全草中提取的葡萄糖酸黃酮苷類(lèi)藥物，經(jīng)制劑工藝精制而成，主要成分為燈盞乙素（又名野黃芩苷），含少量燈盞甲素，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病，如中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等，具有改善腦血循環(huán)，增加腦血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚等作用。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)注射用燈盞花素藥品說(shuō)明書(shū)中在藥品使用上存在一些模糊不清的問(wèn)題以及作為中藥注射劑其藥品說(shuō)明書(shū)過(guò)于簡(jiǎn)單、滯后，不利于指導(dǎo)臨床用藥。現(xiàn)將發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及建議報(bào)道如下：

1 藥品說(shuō)明書(shū)中存在的問(wèn)題

1.1 用法用量

注射用燈盞素說(shuō)明書(shū)在“用法用量”中規(guī)定“可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內(nèi)注射，5～10 mg/次，臨用前加注射用水2 mL溶解后使用。而盧秀霞等[1]采用搖瓶-紫外分光光度法測(cè)定燈盞花素在水、不同pH值磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度表明：37℃時(shí)燈盞花素極微溶于水，在蒸餾水中的平衡溶解度為0.211 440～0.212 996 g/L。因此，實(shí)際操作中2 mL滅菌注射用水能否將10 mg燈盞花素全部溶解值得懷疑。靜脈滴注時(shí)藥品說(shuō)明書(shū)推薦的溶媒為0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液。而《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定，5%～10%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5。而注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)在藥物相互作用項(xiàng)中說(shuō)明“不得與pH值低于4.2的輸液或藥物合用，否則可使有效成份析出”。這說(shuō)明：pH值在4.2以下的5%～10%葡萄糖注射液中會(huì)使燈盞花素析出而變渾濁[2]，而不同輸液廠家、同一廠家不用批次的5%～10%葡萄糖注射液pH值皆不相同，很難保證pH值都在4.2以上，故注射用燈盞花素最適合的溶劑應(yīng)為0.9%的氯化鈉注射液（pH值為5.0～7.5）。

1.2 不良反應(yīng)

由于新藥在臨床使用前各種因素的制約，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過(guò)藥物上市后進(jìn)行監(jiān)察，從而完成對(duì)新藥的全面評(píng)價(jià)。有些藥物上市后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多不良反應(yīng)，部分專(zhuān)業(yè)書(shū)刊予以提出，但在說(shuō)明書(shū)上仍未補(bǔ)充完善。另外，藥品說(shuō)明書(shū)還應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的處理、藥物超劑量的癥狀、急救措施等做出說(shuō)明。注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”項(xiàng)描述為“偶見(jiàn)全身發(fā)癢、胸悶、乏力、皮疹、心悸等現(xiàn)象”。表述籠統(tǒng)，不夠明確詳盡，不利于臨床參考使用。朱婉貞[3]報(bào)道，燈盞花素注射液所致藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)器官和系統(tǒng)，有效成分復(fù)雜、純度不高、制劑質(zhì)量不穩(wěn)定是其引發(fā)不良反應(yīng)的主要原因，輸液環(huán)境、患者體質(zhì)、輸液速度不同也可誘發(fā)藥物不良反應(yīng)。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與藥物滴速過(guò)快使藥物蓄積，導(dǎo)致負(fù)性肌力作用過(guò)強(qiáng)有關(guān)。

1.3 藥物相互作用

注射用燈盞素說(shuō)明書(shū)對(duì)配伍禁忌僅給予簡(jiǎn)單說(shuō)明，沒(méi)有明確的標(biāo)明是藥理或藥效學(xué)的禁忌，還是由于藥物本身理化性質(zhì)引起的配伍禁忌，在臨床應(yīng)用中易產(chǎn)生歧義，如說(shuō)明書(shū)的“藥物作用”項(xiàng)稱(chēng)“本品與氨基糖苷類(lèi)藥物反應(yīng)產(chǎn)生沉淀，稀釋本品所用的注射器針頭應(yīng)避免與氨基糖苷類(lèi)藥物接觸”。而臨床應(yīng)用時(shí)是否不能序貫輸液、藥物在體內(nèi)是否有不良反應(yīng)等情況未有提及。實(shí)際上燈盞花素與肌苷、腦蛋白水解物、果二糖[4]等在體外都存在物理性配伍禁忌，在序貫輸液時(shí)只要注意在兩藥更換過(guò)程中的沖管操作或注意好時(shí)間間隔、給藥順序，在患者體內(nèi)未見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用廣泛?！蹲⑸鋭┑呐R床安全與合理應(yīng)用》[5]明確指出，燈盞花素與下列藥物：氨芐西林鈉、硫酸慶大霉素、氯霉素、乳酸環(huán)丙沙星、硫酸鎂、鹽酸普魯卡因、頭孢拉定、低分子右旋糖酐、呋塞米、醋酸氫化潑尼松等禁忌配伍。而說(shuō)明書(shū)中卻沒(méi)有提及，使其不能較好地指導(dǎo)臨床，存在滯后性。

1.4 缺項(xiàng)

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第五十四條規(guī)定：“標(biāo)簽或者說(shuō)明書(shū)上必須注明藥品的通用名稱(chēng)、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)?！倍渲袥](méi)有包括“藥代動(dòng)力學(xué)事項(xiàng)”，這導(dǎo)致了許多中藥注射劑和動(dòng)物組織提取物注射劑都不提供藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，盡管并不是所有藥物都需要提供有效濃度范圍，但作為新上市中藥注射劑，其說(shuō)明書(shū)中提供藥物的有效血藥濃度范圍和健康受試者常規(guī)給藥方案下的血藥濃度-時(shí)間曲線供臨床參考[6]，對(duì)醫(yī)生和藥師在指導(dǎo)臨床合理用藥方面是非常重要的。

2 建議

2.1 進(jìn)一步完善新上市中藥注射劑說(shuō)明書(shū)

中藥注射劑藥品上市后經(jīng)過(guò)大量人群的應(yīng)用和進(jìn)一步研究，獲得對(duì)臨床具有參考價(jià)值的信息，是一個(gè)不斷修正的過(guò)程，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品上市后的安全性及有效性結(jié)果，特別是不良反應(yīng)和不良事件出現(xiàn)的情況，及時(shí)提出說(shuō)明書(shū)的修訂申請(qǐng)。對(duì)經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有效的藥品說(shuō)明書(shū)范圍以外的用藥適應(yīng)證，應(yīng)督促制藥企業(yè)及時(shí)對(duì)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行完善，如增加燈盞花素對(duì)糖尿病腎病及心腦血管疾病的防治作用簡(jiǎn)介等，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，該藥對(duì)此類(lèi)疾病有很好的療效，臨床已普遍接受和使用[7-9]。而實(shí)際燈盞花素說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一成不變并未將其列入說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證。筆者建議廠家盡快對(duì)臨床有價(jià)值的變化進(jìn)行補(bǔ)充，不斷規(guī)范和完善說(shuō)明書(shū)。

2.2 藥監(jiān)部門(mén)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格審查，加大監(jiān)管審批力度，保證藥品說(shuō)明書(shū)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性

藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容是基于上市前的研究獲得的，而近年來(lái)中藥注射劑因用藥安全問(wèn)題頻發(fā)，其說(shuō)明書(shū)管理越發(fā)引起監(jiān)管部門(mén)的重視。藥監(jiān)部門(mén)應(yīng)嚴(yán)格對(duì)中藥注射劑說(shuō)明書(shū)的審核，隨時(shí)完善說(shuō)明書(shū)的項(xiàng)目和內(nèi)容。注射劑上市后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照有關(guān)法規(guī)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的正確性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)，跟蹤了解藥品上市后的安全性、有效性情況，及時(shí)提出修正、完善藥品說(shuō)明書(shū)的申請(qǐng)，以保證藥品說(shuō)明書(shū)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，以便指導(dǎo)臨床。如注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)“用法用量”項(xiàng)與“藥物相互作用”項(xiàng)關(guān)于溶媒選用前后矛盾的問(wèn)題。

2.3 藥品說(shuō)明書(shū)不能違背權(quán)威，以利于保證合理用藥

目前，藥品說(shuō)明書(shū)具有很強(qiáng)的法律效應(yīng)，處理醫(yī)療糾紛常以說(shuō)明書(shū)為依據(jù)。但《臨床用藥須知》是《中國(guó)藥典》配套叢書(shū)之一，更具有權(quán)威性，因此，筆者建議藥品生產(chǎn)企業(yè)制訂的藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容要以《臨床用藥須知》為標(biāo)準(zhǔn)。藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)規(guī)范、詳細(xì)、準(zhǔn)確，并且應(yīng)與《中國(guó)藥典》及《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》相一致，這樣才能保證臨床用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)，維護(hù)其在法律意義方面的嚴(yán)謹(jǐn)性。如注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)中含量、規(guī)格、標(biāo)示量與《中國(guó)藥典》一致，并采用了液相色譜測(cè)定，但在溶解性、生物利用度方面資料仍顯得不足。

2.4 中藥注射劑說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提高

大部分中藥注射劑受制劑工藝的影響，成分復(fù)雜，一些大分子雜質(zhì)如鞣質(zhì)、植物蛋白、樹(shù)脂等難以完全除去而導(dǎo)致不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率僅次于抗菌藥物，而居第2位[10]。故筆者建議應(yīng)多開(kāi)發(fā)療效和作用機(jī)制明確的單方中藥注射劑。注射用燈盞花素為燈盞花甲素和燈盞花乙素的混合物，屬組方復(fù)雜的中藥制劑，本應(yīng)以發(fā)展非注射劑以外的其他新劑型為主，但口服制劑的生物利用度極低始終是未能解決的瓶頸問(wèn)題[11]，因此，其注射劑因起效快、療程短等優(yōu)點(diǎn)而為臨床廣泛應(yīng)用。筆者建議，注射用燈盞花素說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中應(yīng)特別指出：輸注本品前后，應(yīng)用適量稀釋液對(duì)輸液管道進(jìn)行沖洗；與其他注射劑同時(shí)使用時(shí)，要用50 mL生理鹽水間隔，避免輸液前后兩種藥物在管道內(nèi)混合，引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致用藥存在安全隱患。

總之，注射用燈盞花素作為一種中藥注射劑品種，隨著品種規(guī)格的增多和應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，關(guān)于其臨床的報(bào)道會(huì)越來(lái)越多，其說(shuō)明書(shū)會(huì)受到更多地關(guān)注和重視。有專(zhuān)家曾表示：“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)是藥品上市后最重要的兩個(gè)文件”。而藥品說(shuō)明書(shū)是作為使用藥品的法定依據(jù)之一，一定要適時(shí)更新，與時(shí)俱進(jìn)?！端幤饭芾矸▽?shí)施條例》第四十一條、《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十二條、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第二十四條規(guī)定：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果，可以責(zé)令修改藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品上市后的安全性及有效性結(jié)果，特別是不良反應(yīng)等情況及時(shí)提出說(shuō)明書(shū)的修訂申請(qǐng)，以保證藥品說(shuō)明書(shū)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。只有通過(guò)共同努力，才能保證說(shuō)明書(shū)質(zhì)量，進(jìn)而更好地服務(wù)于臨床。

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