吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療治療耐藥性卵巢上皮癌的臨床分析

方晏平 吳玉萍

武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢 430200

體外研究發(fā)現(xiàn)吉西他賓和奧沙利鉑具有協(xié)同作用，二者聯(lián)合化療對于耐藥性的卵巢癌患者可能提供更加有效的治療[1]。我院共收治耐藥性卵巢癌患者25例，均給予吉西他賓1 000 mg/m2、奧沙利鉑100 mg/m2化療，療程間隔21 d。 其中接受≥2個(gè)療程聯(lián)合化療方案的21例納入本研究，并對其療效及化療副作用進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇2007年7月～2011年5月在我院婦科經(jīng)過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和紫杉醇+卡鉑方案一線化療后耐藥的卵巢癌患者，共25例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理檢查已確診為卵巢癌，經(jīng)治療后出現(xiàn)對以鉑類藥物為主的化療方案耐藥的患者。耐藥是指患者對初期的化療有反應(yīng)，但是在完成化療6個(gè)月及相對短時(shí)間內(nèi)證實(shí)病情復(fù)發(fā)。②患者一般狀況進(jìn)行Kanofsky評(píng)分后確認(rèn)大于70分。③患者重要臟器如心、肝、腎等功能良好，近1個(gè)月內(nèi)未接受手術(shù)及其他放化療。④告知患者研究內(nèi)容，征詢患者同意且簽署同意書。⑤研究對象有條件隨訪。⑥生存時(shí)間預(yù)計(jì)大于3個(gè)月。⑦接受聯(lián)合化療方案大于2個(gè)療程。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾用多柔比星化療且總量大于350 mg/m2。②同時(shí)合并非卵巢癌的惡性腫瘤。③有嚴(yán)重重要臟器功能障礙或精神疾病等。

1.2 一般資料

共有21例患者符合條件納入本研究。研究對象的中位年齡為53歲（35～78歲），進(jìn)行了滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者共10例，欠滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者11例；病理類型：卵巢黏液性腺癌12例，漿液性腺癌6例，透明細(xì)胞癌2例，混合性上皮性癌1例；病理分級(jí)：G27例，G314例；按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)（2000年）手術(shù)病理分期：Ⅰ期l例，Ⅱ期1例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；患者血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測：CA125 水平升高19例，CP2 水平升高10例，CA199 水平升高9例。21例患者共接受聯(lián)合化療方案80個(gè)療程，中位療程數(shù)為4個(gè)（2～7個(gè)），其中，8例患者給予一線化療后接受認(rèn)可吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療方案，7例患者于二線化療后接受此化療方案，6例患者于三線和四線化療后接受此化療方案。

1.3 方法

1.3.1 化療方案 第1 天和第8 天給予吉西他賓1 000 mg/m2，吉西他賓溶于250 mL生理鹽水，100 min滴入；奧沙利鉑100 mg/m2在第1 天給藥，溶于5%的250 mL葡萄糖，在吉西他賓給藥150 min后給藥。所有患者均常規(guī)行止吐治療。如果血細(xì)胞計(jì)數(shù)（嗜中性粒細(xì)胞＞1.5 ×109/L和血小板＞100 ×109/L）達(dá)到正常，非造血系統(tǒng)毒性＜1 級(jí)，即以21 d為1個(gè)周期。每次化療后7～10 d復(fù)查血常規(guī)。

1.3.2 療程和計(jì)量調(diào)整 如果病情穩(wěn)定或者化療副作用可以耐受，治療至少進(jìn)行6個(gè)療程以上，如果患者病情部分緩解，治療須持續(xù)進(jìn)行完全緩解或者病情出現(xiàn)進(jìn)展。終止化療的指征：病情完全緩解，或病情進(jìn)展，或出現(xiàn)嚴(yán)重的化療副作用，或患者要求治療停止。

1.4 觀察項(xiàng)目

每完成2個(gè)療程的治療后進(jìn)行療效評(píng)估，包括血清腫瘤標(biāo)志物（CA125、CP2、CA199 等）檢測，影像學(xué)（CT、X 線及超聲）檢查以及婦科檢查在內(nèi)的身體檢查?；熃Y(jié)束后每2個(gè)月隨診1次，包括常規(guī)的婦科檢查、胸部X線片、盆腹腔彩超及CT檢查?？偵鏁r(shí)間系指患者自化療開始至死亡的時(shí)間。腫瘤無進(jìn)展時(shí)間系指患者接受吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

1.5 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對有可測量病灶者進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]，治療結(jié)果分為以下4 類：病情進(jìn)展、病情穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解，其中后兩類為有效。按照國際婦科癌癥組（GCIG）標(biāo)準(zhǔn)對無可測量病灶者進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]，根據(jù)血清CA125 水平評(píng)估，如果患者血清CA125基礎(chǔ)水平＞100 μ/L時(shí)，CA125 水平下降＞50%且持續(xù)28 d以上，視為治療有效。

1.5.2 副作用判定標(biāo)準(zhǔn) 所有副作用及主要觀察指標(biāo)按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物副作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 化療療效

完全緩解10例（47.6%），部分緩解6例（28.6%），病情穩(wěn)定 l例（4.8%），病情進(jìn)展 4例（19.0%），有效率達(dá) 76.2%。原發(fā)性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達(dá)60%，繼發(fā)性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達(dá)87.5%。聯(lián)合化療后患者總生存時(shí)間的中位數(shù)為30.7個(gè)月（1～72個(gè)月），無腫瘤進(jìn)展時(shí)間的中位數(shù)為 11.3 個(gè)月（1～34 個(gè)月）。

2.2 化療的主要副作用

2.2.1 血液學(xué)副作用 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱1例，在給予對癥治療后緩解；血小板減少伴自發(fā)性牙齦出血1例，給予輸注濃縮血小板和對癥治療后緩解。共21 位患者的80個(gè)療程過程中，Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)副作用的發(fā)生率為31.3%（25／80）。其中，血小板減少癥的發(fā)生率為7.5%（6／80），中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為 26.3%（21／80）。

2.2.2 非血液學(xué)副作用 惡心、嘔吐等常見的副作用在21例患者的80個(gè)療程中的發(fā)生率為100%（80／80），淺表靜脈炎的發(fā)生率為28.8%（23／80），周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率為37.5%（30／80），過敏和皮疹的發(fā)生率為 13.8%（11／80）。 其他非血液學(xué)副作用包括脫發(fā)（100%，80／80）、腹瀉（12.5%，10／80）、藥物性肝損害（3.8%，3／80）等。

3 討論

對于進(jìn)展期的腫瘤確定新的聯(lián)合化療藥物以提高抗腫瘤的能力并降低化療毒性是卵巢癌治療的研究熱點(diǎn)。本研究顯示，吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療有效率達(dá)76.2%。原發(fā)性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達(dá)60%，繼發(fā)性卵巢癌鉑類藥物耐藥的有效率達(dá)87.5%。其他化療藥物：脂質(zhì)體阿霉素或托普替康和泰素周療，或單用吉西他賓，這些化療方案取得有效率是10%～20%[4]。

目前使用的臨床試驗(yàn)的化療方案是源于Mavroudis[5]的Ⅰ期臨床研究，在實(shí)體癌吉西他賓1 000～1 600 mg/m2在第1天，第8 天，聯(lián)合奧沙利鉑60～120 mg/m2 在第8 天，21 d為1個(gè)周期。本研究的化療方案在患者中對于出現(xiàn)的副作用是可以忍受的，主要的毒性反應(yīng)是神經(jīng)毒性。3周1次的化療周期可以使用治療劑量，93%的計(jì)劃周期可以使用計(jì)劃的劑量。處理延遲的主要原因是造血系統(tǒng)的毒性。非造血毒性是嘔吐和感覺異常，如早期報(bào)道吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療的副作用一樣。沒有出血和罕見的敗血癥（3%），只有2例患者需要輸血小板。消化系統(tǒng)的毒性反應(yīng)早期以抗嘔吐的藥物處理時(shí)有效的。因?yàn)閵W沙利鉑沒有腎毒性，化療可以在門診進(jìn)行。

兩個(gè)主要的化療方案已經(jīng)報(bào)道吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療，每2周1次或每3周1次（吉西他賓在第1 天、第8天給藥）[6]。如果造血系統(tǒng)毒性3～4 級(jí)時(shí)，在3周療程似乎是更多（＞40%，2周療＜20%），而2～3 級(jí)的外周神經(jīng)毒性在2周療程中出現(xiàn)更多（＞20%，3周療＜10%），給醫(yī)生和患者選擇合適的化療方案，以應(yīng)對更早的毒性反應(yīng)和及早處理副作用。

綜上所述，本研究吉西他賓和奧沙利鉑聯(lián)合化療方案治療耐藥型卵巢癌效果較好。由于病例數(shù)不多，尚需擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心隨機(jī)對照研究，同時(shí)進(jìn)一步研究最佳給藥劑量，連續(xù)或同時(shí)給藥。

[1] Raymond E，F(xiàn)aivre S，Chaney S，et al.Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin[J].Mol Cancer Ther，2001，1（3）：227-235.

[2] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[3] Rustin GJ，Nelstrop AE，Tuxen MK，et al.Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to CA 125：a north thames ovary group study[J].Ann Oncol，1996，7（2）：361-364.

[4] Weissman CH，Reynolds CH，Neubauer MA，et al.A phase Ⅲ randomized trial of gemcitabine-oxaliplatin versus carboplatin-paclitaxel as first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：358-364.

[5] Mavroudis D，Kourousis C，Kakolyris S，et al.Phase I study of the gemcitabine/oxaliplatin combination in patientswith advanced solid tumors：a preliminary report[J].Semin Oncol，2000，27（3）：25-30.

[6] Ray-Coquard，B Weber，J Cretin，et al.Gemcitabine-oxaliplatin combination for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment：a phaseⅡstudy from the GINECO group [J].British Journal of Cancer，2009，100（1）：601-607.