注意力缺陷多動障礙分子影像學進展*

張嘉輝 趙正勤 賈少微 楊紅杰

注意力缺陷多動障礙（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是兒童最為常見的精神疾病，基本特征是注意問題與過度活動共存。約有50%ADHD患兒癥狀持續(xù)到成人階段。ADHD全球發(fā)病率約為3～5%，9～11歲為發(fā)病高峰[1]。我國報道與全球平均水平基本一致[2]，據(jù)此估計，中國ADHD患兒約2000萬。早期診斷ADHD有助于預(yù)防和減少青少年在成年之后出現(xiàn)的一系列精神和行為問題。近幾十年來，隨著神經(jīng)分子影像技術(shù)發(fā)展，如單光子發(fā)射計算機斷層掃描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）和正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET），提供了無創(chuàng)和可視化的研究和診斷手段，在ADHD研究方面取得進展，現(xiàn)綜述如下。

1 MRI與ADHD

MRI顯示，ADHD患者額-紋狀體體積變小主要位于右側(cè)額前區(qū)和右側(cè)尾狀核。Valera等[3]的研究證實，右側(cè)尾狀核和額葉局部體積減少；Soliva-Vila等[4]也發(fā)現(xiàn)右額前區(qū)、右側(cè)尾狀核體積減少，而左側(cè)卻未發(fā)現(xiàn)異常。由此可見，右額-紋狀體區(qū)可能為ADHD神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)。

Durston等[5]的研究進一步證實，右側(cè)額前區(qū)、左枕區(qū)灰質(zhì)和白質(zhì)減少約9%，右側(cè)小腦減少約5%，大腦總體體積減少約4%。Castellanos等[6]研究了152名ADHD兒童和青少年患兒與139名年齡性別匹配對照者，發(fā)現(xiàn)患者大腦容量減少（與對照組相比減少3.2%），包括大腦額、頂、枕、顳葉各區(qū)灰白質(zhì)，小腦減少更明顯（與對照組相比減少3.5%）。由此，不難理解ADHD患兒確實存在神經(jīng)解剖學異常，但影像所見的異常不像先天性腦發(fā)育不良或者遺傳障礙明顯，加上兒童本身年齡、性別及個體差異，難以從形態(tài)結(jié)構(gòu)影像學資料中得到與ADHD特異性證據(jù)，臨床意義并不大。

2 SPECT顯像與ADHD

2.1 腦血流灌注顯像 早在1984年Lou等[7]的研究顯示，ADHD患兒在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)右側(cè)額-紋狀體區(qū)血流灌注低下，進一步研究證實，在參與言語處理作業(yè)時上述腦區(qū)血流灌注下降更為明顯[8]。這與Kim等[9]報道ADHD患兒右側(cè)額前區(qū)、雙側(cè)殼核以及小腦血流灌注低下的結(jié)果基本一致，由此可見，額葉-紋狀體通路血流灌注及功能異常與ADHD病理生理基礎(chǔ)關(guān)系密切。Langleben等[10]的研究顯示，在負荷抑制反應(yīng)作業(yè)下正常兒童右側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)血流灌注增加，而ADHD患兒卻沒有，反而出現(xiàn)左側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)代償增加，提示ADHD病理生理基礎(chǔ)以右側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)功能異常為著。

除了上述通路異常外，許多學者研究還發(fā)現(xiàn)，顳葉、頂葉、枕葉以及小腦也存在血流灌注及功能異常區(qū)，無可否認只要在功能相關(guān)通路任何一點或多點出現(xiàn)異常，都可能是ADHD病理生理不容忽視的組成部分。Kaya等[11]指出，除了右側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)血流灌注低下外，右側(cè)顳葉皮質(zhì)區(qū)血流灌注減少更為明顯。Lorberboym等[12]也認為顳葉皮質(zhì)區(qū)血流灌注減少更為明顯。但以上研究對象主要是合并有學習障礙、品行障礙或?qū)α⑦`抗性障礙的ADHD患者。Kim等[13]的擴大樣本研究顯示，單純ADHD患兒除右額前外側(cè)皮質(zhì)區(qū)、雙側(cè)眶額皮質(zhì)區(qū)血流灌注減少外，右顳中回和雙側(cè)小腦皮質(zhì)區(qū)也出現(xiàn)血流灌注減少，但主要以額前皮質(zhì)區(qū)為著，同時發(fā)現(xiàn)部分頂枕葉或大腦后半部區(qū)域血流灌注增加?？梢姾喜⑵渌系K可能是ADHD患者出現(xiàn)顳葉、頂葉、枕葉以及小腦局部血流灌注異常重要的原因。Oner等[14]認為，ADHD患兒右側(cè)額前區(qū)血流灌注低下和左側(cè)頂葉血流灌注增加，隨著年齡增加而差異明顯。以上研究顯示，右側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)血流灌注和功能異常是ADHD病理生理基礎(chǔ)，而其他腦區(qū)血流灌注增加可能是代償?shù)慕Y(jié)果。盡管ADHD可以持續(xù)到成年，但部分患兒可自然康復(fù)，代償和腦修復(fù)是其重要的機制。

2.2 神經(jīng)受體顯像 兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常是ADHD神經(jīng)生化學基礎(chǔ)，其中最重要的是多巴胺（Dopamine，DA）系統(tǒng)異常。而參與DA代謝重要調(diào)質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運體（Dopamine transporter，DAT）位于DA能神經(jīng)元突觸前膜，參與突觸間DA清除，調(diào)節(jié)DA的胞外濃度。自從發(fā)現(xiàn)哌甲酯明顯改善ADHD多動、注意力渙散以及沖動行為癥狀后，證實了DAT顯像用于研究ADHD的神經(jīng)生化學基礎(chǔ)。Fougere等[15]應(yīng)用放射性分子探針 Tc-TRODAT的研究顯示，成年ADHD患者紋狀體特異性結(jié)合增強。Cheon等[16]應(yīng)用放射性分子探針I(yè)-IPT的DAT顯像研究，也顯示了兒童患者基底節(jié)放射活性亦增加，但通過行為評估發(fā)現(xiàn)疾病嚴重程度與DAT活性沒有顯著差別，與血流灌注顯像不同。而Vandyck等[17]應(yīng)用放射性分子探針 I-β-CIT評估DAT有效活性發(fā)現(xiàn)紋狀體放射活性與對照組沒有差異，推測DA功能異常沒有改變DAT有效活性，也可能是應(yīng)用的放射性分子探針不同。Fusar-Poli等[18]的薈萃分析顯示，ADHD患者紋狀體DAT平均密度高于正常對照者14%，但要注意的是暴露過精神興奮劑（如哌甲酯）者高于未用藥者。所以分析顯像數(shù)據(jù)時，應(yīng)當說明患者是否使用過精神興奮性藥物。Silva等[19]研究分析ADHD患者紋狀體DAT有效攝取活性與額-紋狀體通路血流灌注顯示，紋狀體DAT攝取增高，扣帶回、額葉區(qū)、顳葉區(qū)、小腦血流灌注降低，這可能與DA調(diào)節(jié)血流灌注有關(guān)，因為ADHD患者應(yīng)用增加突觸間DA水平藥物哌甲酯后，血流灌注低下區(qū)域改善[20]?？傊?，ADHD的DAT顯像核心所見為紋狀體特異性攝取增加。而Ilgin等[21]應(yīng)用與DA受體（ D2受體）特異性結(jié)合的放射性分子探針 I -IBZM顯像發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)放射性活性增高，而哌甲酯可以降低該區(qū)到接近基線水平。這與DAT顯像意義基本一致。

3 PET顯像與ADHD

3.1 血流灌注顯像 Schweitzer等[22]研究顯示，成年ADHD患者參與記憶作業(yè)時，不像正常對照者在左側(cè)顳葉上回和右側(cè)額下回血流灌注明顯增加，反而在楔前葉、左側(cè)頂下回以及左側(cè)角回明顯增加。Schweitzer等[23]進一步研究顯示成年ADHD患者中腦區(qū)、小腦蚓以及額中回局部血流灌注增加與ADHD癥狀評分呈負相關(guān)。這與SPECT血流灌注研究結(jié)果基本一致。

3.2 神經(jīng)受體顯像 DA作為精神活動和獎賞行為關(guān)鍵遞質(zhì)是ADHD神經(jīng)生化學基礎(chǔ)，涉及其合成、轉(zhuǎn)運以及介導生物學效應(yīng)的相關(guān)神經(jīng)受體異常，將會影響突觸間的DA水平，與相關(guān)異常神經(jīng)受體結(jié)合的探針是用于ADHD神經(jīng)受體顯像的神經(jīng)生化學基礎(chǔ)。Spencer等[24]應(yīng)用 C-altropane進行DAT顯像研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)紋狀體特異性結(jié)合增加，而且女性患者更為明顯，與Fusar-Poli等[18]薈萃分析顯示紋狀體DAT密度高于正常對照者是一致的。Ludolph等[25]應(yīng)用 F-FDOPA評估DA合成功能顯示，左側(cè)殼核、右側(cè)杏仁核和右側(cè)中腦背部放射性攝取減低。以上研究證實了紋狀體區(qū)DA功能異常是ADHD病理生理學基礎(chǔ)。Volkow等[26]應(yīng)用 C-raclopride（與D2/D3受體高親和特異結(jié)合）的DA受體顯像研究顯示，左側(cè)尾狀核特異放射性結(jié)合下降。Jucaite等[27]進行類似DA受體顯像研究顯示了右側(cè)尾狀核特異放射性結(jié)合增加。由此可見，雙側(cè)紋狀體區(qū)DA系統(tǒng)異常是肯定的，右側(cè)紋狀體DAT密度增加導致突觸間多巴胺水平降低可能在ADHD發(fā)病機制中占主導地位，而Volkow等[28]應(yīng)用 C-cocaine進行的成年ADHD患者DAT顯像研究顯示，左側(cè)紋狀體DAT密度減少，可能與成年ADHD患者代償機制相關(guān)。

[1]Polanczyk G， Rohde L A. Epidemiology of attention-deficit/hyperactivity disorder across the lifespan[J]. Curr Opin Psychiatry，2007， 20（4）: 386-392.

[2]張微，劉翔平，顧群，等. 六城市ADHD流行病學調(diào)查[J]. 中國臨床心理學雜志， 2007， 15（1）: 23-25.

[3]Valera E M， Faraone S V， Murray K E， et al. Meta-analysis of structural imaging findings in attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Biol Psychiatry， 2007， 61（12）: 1361-1369.

[4]Soliva-Vila J C， Vilarroya-Oliver O. Structural magnetic resonance imaging findings as an aid to explain the neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder: towards the identification of a neuroanatomical phenotype[J]. Rev Neurol， 2009， 48（11）: 592-598.

[5]Durston S， Hulshoff P H， Schnack H G， et al. Magnetic resonance imaging of boys with attention-deficit/hyperactivity disorder and their unaffected siblings[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2004， 43（3）: 332-340.

[6]Castellanos F X， Lee P P， Sharp W， et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. JAMA， 2002， 288（14）:1740-1748.

[7]Lou H C， Henriksen L， Bruhn P. Focal cerebral hypoperfusion in children with dysphasia and/or attention deficit disorder[J]. Arch Neurol， 1984， 41（8）: 825-829.

[8]Lou H C， Andresen J， Steinberg B， et al. The striatum in a putative cerebral network activated by verbal awareness in normals and in ADHD children[J]. Eur J Neurol， 1998， 5（1）: 67-74.

[9]Kim B N， Kim J W， Kang H， et al. Regional differences in cerebral perfusion associated with the alpha-2A-adrenergic receptor genotypes in attention deficit hyperactivity disorder[J]. J Psychiatry Neurosci，2010， 35（5）: 330-336.

[10]Langleben D D， Austin G， Krikorian G， et al. Interhemispheric asymmetry of regional cerebral blood flow in prepubescent boys with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Nucl Med Commun， 2001，22（12）: 1333-1340.

[11]Sieg K G， Gaffney G R， Preston D F， et al. SPECT brain imaging abnormalities in attention deficit hyperactivity disorder[J]. Clin Nucl Med， 1995， 20（1）: 55-60.

[12]Lorberboym M， Watemberg N， Nissenkorn A， et al. Technetium 99m ethylcysteinate dimer single-photon emission computed tomography（SPECT） during intellectual stress test in children and adolescents with pure versus comorbid attention-deficit hyperactivity disorder（ADHD）[J]. J Child Neurol， 2004， 19（2）: 91-96.

[13]Kim B N， Lee J S， Shin M S， et al. Regional cerebral perfusion abnormalities in attention deficit/hyperactivity disorder. Statistical parametric mapping analysis[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2002， 252（5）: 219-225.

[14]Oner O， Oner P， Aysev A， et al. Regional cerebral blood flow in children with ADHD: changes with age[J]. Brain Dev，2005， 27（4）:279-285.

[15]Fougere C， Krause J， Krause K H， et al. Value of 99mTc-TRODAT-1 SPECT to predict clinical response to methylphenidate treatment in adults with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Nucl Med Commun， 2006， 27（9）: 733-737.

[16]Cheon K A， Ryu Y H， Kim Y K， et al. Dopamine transporter density in the basal ganglia assessed with [123I]IPT SPET in children with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2003， 30（2）: 306-311.

[17]Van Dyck C H， Quinlan D M， Cretella L M， et al. Unaltered dopamine transporter availability in adult attention deficit hyperactivity disorder[J]. Am J Psychiatry， 2002， 159（2）: 309-312.

[18]Fusar-Poli P， Rubia K， Rossi G， et al. Striatal dopamine transporter alterations in ADHD: pathophysiology or adaptation to psychostimulants A meta-analysis[J]. Am J Psychiatry， 2012， 169（3）:264-272.

[19]Da S N J， Szobot C M， Anselmi C E， et al. Attention deficit/hyperactivity disorder: is there a correlation between dopamine transporter density and cerebral blood flow[J]. Clin Nucl Med， 2011，36（8）: 656-660.

[20]Akay A P， Kaya G C， Emiroglu N I， et al. Effects of long-term methylphenidate treatment: a pilot follow-up clinical and SPECT study[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2006， 30（7）:1219-1224.

[21]Ilgin N， Senol S， Gucuyener K， et al. Is increased D2 receptor availability associated with response to stimulant medication in ADHD[J]. Dev Med Child Neurol， 2001， 43（11）: 755-760.

[22]Schweitzer J B， Faber T L， Grafton S T， et al. Alterations in the functional anatomy of working memory in adult attention deficit hyperactivity disorder[J]. Am J Psychiatry， 2000， 157（2）: 278-280.

[23]Schweitzer J B， Lee D O， Hanford R B， et al. A positron emission tomography study of methylphenidate in adults with ADHD:alterations in resting blood flow and predicting treatment response[J].Neuropsychopharmacology， 2003， 28（5）: 967-973.

[24]Spencer T J， Biederman J， Madras B K， et al. Further evidence of dopamine transporter dysregulation in ADHD: a controlled PET imaging study using altropane[J]. Biol Psychiatry， 2007， 62（9）:1059-1061.

[25]Ludolph A G， Kassubek J， Schmeck K， et al. Dopaminergic dysfunction in attention deficit hyperactivity disorder （ADHD），differences between pharmacologically treated and never treated young adults: a 3，4-dihdroxy-6-[18F]fluorophenyl-l-alanine PET study[J]. Neuroimage， 2008， 41（3）: 718-727.

[26]Volkow N D， Wang G J， Newcorn J， et al. Depressed dopamine activity in caudate and preliminary evidence of limbic involvement in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Arch Gen Psychiatry， 2007， 64（8）: 932-940.

[27]Jucaite A， Fernell E， Halldin C， et al. Reduced midbrain dopamine transporter binding in male adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: association between striatal dopamine markers and motor hyperactivity[J]. Biol Psychiatry， 2005， 57（3）: 229-238.

[28]Volkow N D， Wang G J， Newcorn J， et al. Brain dopamine transporter levels in treatment and drug naive adults with ADHD[J]. Neuroimage，2007， 34（3）: 1182-1190.