川崎病冠狀動脈病變發(fā)病機制的新認(rèn)識

方芬

川畸?。↘D）是一種以全身中小血管炎為主要病變的急性發(fā)熱性發(fā)疹性小兒疾病。其主要并發(fā)癥冠狀動脈病變（CAL）可導(dǎo)致冠狀動脈瘤（CAA），心肌梗死及猝死。CAL在未經(jīng)治療的患兒中發(fā)生率較高（約為15%～25%），靜脈丙種球蛋白（IVIG）治療后，CAA的發(fā)病率已降至5%以下。目前，KDCAL已超過風(fēng)濕熱，成為小兒獲得性心臟病的首要原因，其發(fā)病機制成為KD臨床和基礎(chǔ)研究的熱點。有關(guān)KDCAL發(fā)病機制的研究，特別是在基因水平上已取得重大進(jìn)展，但尚待完全闡明，獲得多數(shù)認(rèn)可的發(fā)病機制主要有如下幾方面。

1 免疫系統(tǒng)異?；罨c細(xì)胞浸潤

1.1 T細(xì)胞的活化 Dnouchi等[1]研究認(rèn)為三磷酸肌醇激酶（ITPKC）基因能直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活與增殖，提高T細(xì)胞激活效率可能是KD并發(fā)CAL的主要病理過程。他們進(jìn)一步的研究（2009年）表明，在KD急性期，應(yīng)用IVIG 24 h后，中性粒細(xì)胞顯著下降，降低了CAL概率[2]。Hirono等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在KD急性期，由中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞分泌的兩種S100蛋白（MRP-8/MRP-14），在應(yīng)用IVIG 24 h后急劇下降，其水平高低及持續(xù)時間與CAL呈正相關(guān)，這提示活化的中性粒細(xì)胞是KD血管炎的發(fā)病機制之一。

1.2 腫瘤壞死因子a（TNF-a）的產(chǎn)生 TNF-a作為一種主要促炎因子，是機體免疫防御，炎癥損傷等發(fā)病的重要介質(zhì)，young等[4]通過動物模型發(fā)現(xiàn)，TNF-a mRNA在外周血中高表達(dá)，其在冠狀動脈隨病變加重而增加，而給予TNF-a阻滯劑的小鼠，卻無CAL發(fā)生，從而證實了TNF-a參與CAL的形成。TNF-a發(fā)揮作用需要與其受體TNFR-I/TNFR-Ⅱ結(jié)合，該實驗結(jié)果提示，TNF-a不僅通過促進(jìn)T細(xì)胞增殖，而且也通過TNFR-I信號傳遞，介導(dǎo)T細(xì)胞等免疫細(xì)胞向冠狀動脈遷移和浸潤，最終造成CAL。近期Ari-ong等[5]研究表明，血清TNF-a水平升高與KB存在有關(guān)聯(lián)。

Toll樣受體（TLR）可識別外源性或內(nèi)源性配體，并通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活抗核因子kB（NF-kB），誘導(dǎo)前炎細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄[6]。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，將多種負(fù)性調(diào)節(jié)因子形成負(fù)性反饋回路，參與調(diào)控TLR傳導(dǎo)途徑活化過程，在TLR研究中備受關(guān)注的是TLR2和TLR4。有研究發(fā)現(xiàn)，KD并發(fā)CAL患兒TLR4及其相關(guān)分子MD-2，MYD88（髓細(xì)胞分化性蛋白）異常增高，而其余TLR表達(dá)無變化[7]。Schulte等[8]推測TLR2/MYD88信號傳導(dǎo)增加粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）產(chǎn)物在冠狀動脈的表達(dá)，趨化髓系細(xì)胞浸潤。尹薇等[9]研究發(fā)現(xiàn)NF-KB信號通路的活化參與KD急性期血管炎的發(fā)生，可能參與CAL的形成。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生 MMP在KD并發(fā)CAL，尤其是CAA形成中發(fā)揮重要作用。早期的研究顯示，高M(jìn)MPs水平或高M(jìn)MPS/TLMPS（組織基因金屬蛋白酶抑制因子）比例的KD患兒對CAL具有易感性[10]。彭茜等[11]研究發(fā)現(xiàn)，KD患者急性期血清MMP9和TIMP-1水平以及MMP9/TIMP-1比例升高，在有CAL的患者中更為明顯，丙種球蛋白治療后，上述水平及比例下降。KD急性期MMP9水平升高導(dǎo)致動脈內(nèi)膜原始細(xì)胞的破壞，觸發(fā)冠脈損害的形成，MMP3則進(jìn)一步加速KD的動脈壁損害，導(dǎo)致CAL的進(jìn)展[10]。

2 冠狀動脈內(nèi)皮損傷和功能紊亂

一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）在KD及其CAL發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞大量釋放NO，引起血管壁炎癥的發(fā)生致使冠脈血管擴張、內(nèi)膜增厚、管腔狹窄[12]。iNOS在KD不同階段不同細(xì)胞的表達(dá)不盡相同，病程早期中性粒細(xì)胞表達(dá)iNOS增強，合成NO，觸發(fā)KDCAL早期組織損傷，而單核細(xì)胞此時iNOS表達(dá)正常；在病程第2周，單核細(xì)胞表達(dá)增強并持續(xù)至病程第4周，這與CAL時間一致，提示iNOS在不同階段不同細(xì)胞均得到顯著表達(dá)，是KDCAL發(fā)病機制的重要參與者[13]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能促進(jìn)超氧化物及NO的產(chǎn)生并導(dǎo)致血管功能障礙[12]，VEGF水平的變化可作為CAL的一個獨立危險因素。Kariyazono等[14]認(rèn)為，VEGF的過度產(chǎn)生可能導(dǎo)致小靜脈和毛細(xì)血管通透性增強，造成血管周圍水腫，加劇血管壁損傷，最終導(dǎo)致急性KD的發(fā)生。

3 遺傳因素

隨著分子生物學(xué)和免疫遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，遺傳因素在KDCAL的發(fā)病機制中至關(guān)重要。各種細(xì)胞因子、VEGF、MMPs、NO、等基因的基因多態(tài)性與KDCAL相關(guān)。

與CAL有關(guān)的基因多態(tài)性，主要有：（1）C反應(yīng)蛋白（CRP）及TNF的炎癥基因多態(tài)性：cheung等[15]發(fā)現(xiàn)，KD患兒CRP+1444基因位點?？梢娪蠧T→TT的等位基因的突變，而在TNF-a308上?？梢娪蠧A→AA等位基因的突變，急性期過后在動脈硬化和中動脈內(nèi)膜增厚的變化中，二者有顯著區(qū)別。（2）VEGF及其受體基因多態(tài)性：研究表明，位于第2號啟動子區(qū)域的VEGF的634>C的G等位基因SNP在KD患兒CAL中發(fā)揮重要作用，G等位基因頻率在CAL組較無CAL組和健康對照組明顯升高，提示GC基因型在CAL患兒中亦顯著升高[14]。（3）CD14：Nishimura等[16]研究表明，該染色體組和等位基因頻率的多態(tài)性在KD患兒和健康兒童間無差異，但擁有CD14/-159TT基因型KD并CAL的發(fā)生率明顯高于CC和CT基因型。（4）MMPs：血清MMPs在KD急性期顯著升高，提示其在血管損傷和冠狀動脈瘤形成中具有重要作用。研究顯示MMP-13-77A>G基因型在KDCAL組較無CAL組和健康對照組有顯著差異（P=0.009，P<0.05）[17]。Shimizu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3（-/T）等位基因多態(tài)性，MMP-3（-/T）與MMP-12（A/G）構(gòu)成的單體型增加CAA形成的風(fēng)險。Lau等[19]認(rèn)為，MMP在KD患兒中高表達(dá)，并直接參與KDCAL過程。（5）其他：通過單核苷酸多態(tài)性基因檢測，Kim等[20]發(fā)現(xiàn)位于人類白細(xì)胞抗原（HLA-G）基因（尤其是rs2523790）較對照組有顯著差異，認(rèn)為HLA-G基因是KD的易感基因。Onouchi等[1]認(rèn)為ITPKC3與KD易患性有關(guān)，且明顯增加CAL的概率。共刺激分子基因多態(tài)性包括腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白CD40L；細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）：新近，Kuo等[21]對CTLA-4基因（-318）C/T和（+49）A/G多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，（+49）AA或AG基因型與KD女性患兒CAL呈正相關(guān)，KD男性患者無相關(guān)性，提示女性患者可能存在性染色體或激素的相關(guān)基因，致使CTLA-4（+49）A/G表達(dá)，從而導(dǎo)致CAL。有關(guān)KDCAL的發(fā)病機制尚未完全闡明，在遺傳因素的基礎(chǔ)上，由多種因素、多種機制參與并導(dǎo)致KDCAL的形成是當(dāng)前較為一致的觀點，通過大樣本、跨地區(qū)的全球合作進(jìn)行相關(guān)基因分析，KDCAL的發(fā)病機制和過程也許會更加清晰和明了，從而有利診斷和治療，顯著改善KDCAL患兒的預(yù)后。

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