精神分裂癥患者的心率變異性影響因素研究進(jìn)展

鄧 文 徐彩霞 王建國 楊 宇 劉 銳 謝國軍

廣東省佛山市第三人民醫(yī)院，廣東佛山 528041

精神分裂癥是一種常見的病因尚未完全闡明的精神疾病之一，常伴有嚴(yán)重的功能缺損。研究表明，精神分裂癥患者猝死的幾率是普通人群的三倍。高猝死率可能與疾病和治療相關(guān)的代謝綜合征和心血管疾病的增加以及抗精神病藥物治療等因素相關(guān)。對(duì)精神分裂癥患者猝死的各種風(fēng)險(xiǎn)因素間復(fù)雜的相互關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了一系列的研究，特別對(duì)自主神經(jīng)功能障礙在精神分裂癥患者中扮演的角色進(jìn)行了更深入地研究[1]?，F(xiàn)綜述如下：

1 心率變異性

1.1 心率變異性機(jī)制

心率變異性（heart rate variability，HRV）是指心率節(jié)奏快慢隨時(shí)間所發(fā)生的變化。HRV是分析逐個(gè)心動(dòng)周期的細(xì)微時(shí)間變化及其規(guī)律。這種變化在體表記錄的常規(guī)心電圖上常難以測(cè)出或因微小而略而不計(jì)，常規(guī)心電圖上習(xí)慣描述的規(guī)則的竇性心律不等于沒有HRV。HRV的研究對(duì)象是逐次心動(dòng)周期的時(shí)間差別，羅列人體每次心動(dòng)周期間的差別可顯示出大量貌似無序的參數(shù)反映了心率連續(xù)的瞬時(shí)波動(dòng)。心率的波動(dòng)并非偶然而是受體內(nèi)神經(jīng)體液的調(diào)控，為適應(yīng)不同的生理狀況或某些病理狀態(tài)而做出的反應(yīng)[2]。

在HRV的機(jī)制研究中，重點(diǎn)是研究有關(guān)交感和迷走神經(jīng)對(duì)HRV的影響。Samaan的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)證明了迷走神經(jīng)系統(tǒng)可使心率發(fā)生快速變化：在迷走神經(jīng)受刺激后僅需一個(gè)或數(shù)個(gè)心搏即反映出心率的變化，而切除迷走神經(jīng)后心率的突然應(yīng)變即消失。交感神經(jīng)的興奮或抑制引起心率的改變比較緩慢，需在20 s或更長時(shí)間后出現(xiàn)[3]。

1.2 心率變異性的測(cè)量

HRV的測(cè)量方法包括時(shí)域法、統(tǒng)計(jì)法以及幾何方法。HRV的時(shí)域測(cè)量指標(biāo)包括24 h內(nèi)全部正常心動(dòng)周期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），即全部正常竇性心搏間期（NN）的標(biāo)準(zhǔn)差（單位：ms）；24 h內(nèi)5min節(jié)段平均正常心動(dòng)周期的標(biāo)準(zhǔn)差 （SDANN），即全程按5min分成連續(xù)的時(shí)間段，先計(jì)算每5分鐘的NN間期平均值，再計(jì)算所有平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（單位：ms）；相鄰正常心動(dòng)周期差值的均方的平方根（rMSSD），即全程相鄰NN間期之差的均方根值 （單位：ms）； 愛丁堡指數(shù) （pNN50），即（NN50/總的 NN 間期個(gè)數(shù)）×100（單位：%）以及 HRV 的三角指數(shù)。HRV目前被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心源性猝死的最有價(jià)值的獨(dú)立性指標(biāo)之一[4-5]。

1.3 心率變異性的應(yīng)用

Hon和Lee最早在1965年首先提出HRV，他們?cè)谔簩m內(nèi)窘迫的研究中首次用R-R間期監(jiān)測(cè)胎兒心率，發(fā)現(xiàn)心率變化減少可提示胎兒在宮內(nèi)窘迫。在70年代，有研究者通過測(cè)量不同R-R間期來檢測(cè)糖尿患者自主神經(jīng)病變，發(fā)現(xiàn)糖尿病合并自主神經(jīng)病變的患者，心率變化明顯減少。心率變異性分析已有肯定應(yīng)用價(jià)值的領(lǐng)域[6-9]：①心肌梗死后1～3周內(nèi)測(cè)定HRV，如仍明顯低于正常值則遠(yuǎn)期猝死率明顯增加，這已被公認(rèn)。但HRV的預(yù)測(cè)正確率并不是很高，如果與其他預(yù)測(cè)指標(biāo)（如EF值、心室晚電位、復(fù)雜性室早等）聯(lián)合應(yīng)用將明顯提高其預(yù)測(cè)價(jià)值。心肌梗死后跟蹤復(fù)查HRV，根據(jù)HRV恢復(fù)的快慢可對(duì)患者的死亡危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估。②目前已公認(rèn)的HRV是用于判斷糖尿病患者是否伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)損害最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)，其價(jià)值已大大超過既往使用的Valsalva試驗(yàn)、直立試驗(yàn)及深呼吸試驗(yàn)等。

2 精神分裂癥患者心率變異性的研究

精神分裂癥多起病于青壯年，約占我國住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%。研究表明，精神障礙如抑郁癥、精神分裂癥、驚恐發(fā)作等均存在自主神經(jīng)活性失調(diào)。HRV分析作為一種檢測(cè)自主神經(jīng)活性的非侵入性指標(biāo)，在評(píng)價(jià)心血管疾病的預(yù)后和預(yù)測(cè)急性發(fā)作方面有重要意義，其中，SDNN主要反映交感和副交感神經(jīng)總的活性變化；SDANN反映交感神經(jīng)張力的變化；24 h內(nèi)5min節(jié)段平均正常心動(dòng)周期的標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDANNi）代表交感、迷走神經(jīng)的雙重作用；rMSSD主要反映副交感神經(jīng)張力的變化。頻域分析指標(biāo)的意義：低頻功率（LF）反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的共同作用，其中交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)；高頻功率（HF）主要反映迷走神經(jīng)張力；LF/HF主要反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)動(dòng)態(tài)平衡。HRV分析是定量自主神經(jīng)功能活性最有希望的指標(biāo)之一。自主神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，自主神經(jīng)的平衡失調(diào)是影響心率差異的主要因素[10]。

近年來，許多學(xué)者研究證明惡性心律失常，如室性心動(dòng)過速（簡稱室速）、心室顫動(dòng)（簡稱室顫）及猝死的發(fā)生與自主神經(jīng)緊張性失衡有關(guān)。其中，交感神經(jīng)活動(dòng)有觸發(fā)惡性心律失常的作用，迷走神經(jīng)活動(dòng)則有抗室顫的保護(hù)性作用。實(shí)驗(yàn)證明，致命性心律失常的發(fā)生率與交感神經(jīng)活性（SPS）增高、迷走神經(jīng)活性（PPS）減低相關(guān)。Henry等[11]研究雙相障礙（躁狂）和精神分裂癥的HRV，認(rèn)為雙相障礙（躁狂）患者的心臟HRV、迷走神經(jīng)張力以及心率復(fù)雜性減低，自主神經(jīng)失調(diào)與精神病性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。Kikuchi等[12]的研究也認(rèn)為精神分裂癥患者的自主神經(jīng)活性是抑制的，抑制程度與精神分裂癥患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，與患者的生理、心理或（和）行為癥狀有關(guān)，認(rèn)為可行BPRS或PANSS進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究，在其研究中，認(rèn)為精神分裂癥的自主神經(jīng)障礙可能導(dǎo)致代謝或心血管的并發(fā)癥，最終導(dǎo)致精神分裂癥患者的高死亡率。

3 抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者心率變異性的影響

20 世紀(jì)50年代以來，隨著抗精神病藥物的廣泛使用，精神分裂癥臨床緩解率有明顯地提高[13]。近年來，新型抗精神病藥物（又稱非典型抗精神病藥物）的問世，極大地緩解了精神分裂癥的臨床癥狀，使得患者對(duì)藥物的依從性良好，減少了病情復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，多數(shù)患者預(yù)后非常理想。精神分裂癥的治療應(yīng)當(dāng)是一種全病程治療，分為急性期、鞏固期和維持期。該病一經(jīng)確診應(yīng)立即開始藥物治療，根據(jù)癥狀群的表現(xiàn)，可選擇非典型藥物如利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑，或典型藥物如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇或舒必利，也可選用非典型抗精神病藥物氯氮平。抗精神病藥物的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)常表現(xiàn)為體位性低血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯。目前研究對(duì)于抗精神病藥物引起的QTc延長比較關(guān)注。QTc間期延長常會(huì)誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP），其極易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為心室纖顫，猝死的風(fēng)險(xiǎn)很高，這也是導(dǎo)致抗精神病藥物引起的QTc間期延長比較受關(guān)注的原因。在長期臨床治療中，氯丙嗪、硫利達(dá)嗪及氟哌啶醇等都有可能引起嚴(yán)重心律失常，包括致死性QTc間期延長，其中以硫利達(dá)嗪最為突出。非典型抗精神病藥物在上市前后的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，舍吲哚具有導(dǎo)致QTc間期延長發(fā)生的高危險(xiǎn)性而被撤回重審；齊拉西酮也在經(jīng)過擴(kuò)大樣本的多種藥物平行對(duì)照的雙盲試驗(yàn)中證實(shí)QTc間期延長的發(fā)生率極低才經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市。此外，氯氮平也可能導(dǎo)致心肌炎或損害并引發(fā)QTc間期延長，但發(fā)生率較低。

目前對(duì)于很多藥物，如鈣通道阻滯劑、鎮(zhèn)靜類藥物、抗焦慮藥、止痛藥、麻醉藥、抗心律失常藥、化療藥物等對(duì)HRV的影響尚知之甚少。國外有學(xué)者提出作用于中樞神經(jīng)的藥物有心臟毒副作用，與心律失常、猝死相關(guān)，精神藥物尤其TCAs如阿米替林和抗精神病藥物如硫利達(dá)嗪易引起QT延長導(dǎo)致TdP而引起患者猝死。還有學(xué)者對(duì)氨磺必利、奧氮平、舍廷多和氯氮平4 種非典型抗精神病藥對(duì)心臟自主神經(jīng)功能的影響進(jìn)行研究，通過治療前后的HRV檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)氯氮平使心率增加但HRV較少，QTc平均時(shí)間在奧氮平、氯氮平及舍廷多治療后均延長，尤其以舍廷多最顯著。還有研究者通過對(duì)長期服用抗精神病藥物的精神病患者的HRV和心率、QTc進(jìn)行研究，認(rèn)為長期服用抗精神病藥物尤其是氯氮平，更易引起自主神經(jīng)功能失調(diào)和心律失常[14-15]。國內(nèi)僅費(fèi)錦鋒等[16]對(duì)精神分裂癥的心率變異性進(jìn)行了初步探討，認(rèn)為精神分裂癥患者的交感神經(jīng)張力明顯下降，迷走神經(jīng)的張力明顯增高，交感和迷走神經(jīng)的均衡性受到破壞，迷走神經(jīng)明顯占優(yōu)。但是其研究僅有26例患者，未考慮藥物、疾病嚴(yán)重程度等對(duì)HRV的影響，而且是非24 h動(dòng)態(tài)心電圖進(jìn)行評(píng)估，結(jié)論與國外Henry等[11]的研究結(jié)果不同。

猝死常無先兆，發(fā)生突然，在精神科的臨床工作中需要積極預(yù)防。由于HRV能反映自主神經(jīng)功能紊亂，預(yù)測(cè)猝死危險(xiǎn)性，因此，探討精神分裂癥患者HRV的相關(guān)因素，對(duì)高危猝死患者進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療，有重要的臨床意義[15]。

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