動(dòng)物模型在精神分裂癥研究中的應(yīng)用與進(jìn)展

王曉良 崔東紅 粟幼嵩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030

精神分裂癥是一種非常嚴(yán)重的慢性精神疾病，具有感知、思維、情感、行為等多方面異常的障礙，以精神活動(dòng)與環(huán)境之間不協(xié)調(diào)為特征，在人群中具有很高的發(fā)生率，大約為1%。由于神經(jīng)病理學(xué)知識(shí)上的缺乏及倫理道德等因素的影響，到現(xiàn)在為止人們對(duì)其還沒(méi)有完全了解。隨著動(dòng)物模型在該領(lǐng)域的興起與發(fā)展，對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)開(kāi)始有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。本文從神經(jīng)發(fā)育模型、藥理模型、轉(zhuǎn)基因模型及基因環(huán)境交互作用模型多方面來(lái)綜述動(dòng)物模型在精神分裂癥研究中的應(yīng)用與進(jìn)展。

1 神經(jīng)發(fā)育模型

1.1 對(duì)新生動(dòng)物的腦部損傷

這類(lèi)模型主要是用一系列方法損毀新生鼠、猴某些特殊腦區(qū)，如前額皮質(zhì)、海馬、杏仁核。因這些腦區(qū)在大腦認(rèn)知、情感中起重要作用，所以對(duì)這些區(qū)域的破壞在某種程度上模擬了精神分裂癥的表現(xiàn)。早期研究最多的是新生大鼠腹側(cè)海馬損傷模型，破壞了海馬參與的廣泛皮質(zhì)和皮質(zhì)下的神經(jīng)環(huán)路而出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)，目前這種模型相當(dāng)成熟。當(dāng)前發(fā)展較快的為新生大鼠基底外側(cè)杏仁核興奮毒性損傷模型，這種模型大鼠的運(yùn)動(dòng)增多、聽(tīng)覺(jué)驚刺激的反應(yīng)增加、驚跳反射刺激前脈沖抑制（PPI）缺陷及持續(xù)的潛伏抑制（LI）異常，空間學(xué)習(xí)能力和記憶等認(rèn)知能力下降，表明在神經(jīng)發(fā)育階段杏仁核的損傷會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生[1]。該模型的變化集中在杏仁核-前額皮質(zhì)-伏隔核環(huán)路且與多巴胺能系統(tǒng)關(guān)系密切，對(duì)精神分裂癥的研究有重要的意義。另外用神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）誘導(dǎo)的新生鼠前額皮質(zhì)損傷動(dòng)物模型與精神病患者的表現(xiàn)很類(lèi)似，該模型的顯著優(yōu)點(diǎn)是它的癥狀可持續(xù)存在，便于穩(wěn)定持續(xù)地觀察[2]。因此這可作為一種研究精神分裂癥的有效動(dòng)物模型。

1.2 隔離飼養(yǎng)與母嬰分養(yǎng)模型

隔離飼養(yǎng)是一種早期社會(huì)隔離手段，隔離飼養(yǎng)的鼠成年后出現(xiàn)PPI障礙，并有種系差異特異性。有研究顯示，抗精神病藥物雷氯必利可逆轉(zhuǎn)PPI缺陷，分子生物學(xué)研究提示，PPI缺陷與大鼠前額皮質(zhì)單胺類(lèi)遞質(zhì)表達(dá)改變及GAT-1 表達(dá)及伏隔核的蛋白表達(dá)改變相關(guān)[3]。

母嬰分離模型是精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育理論最新發(fā)展的模型。母嬰隔離引起子代對(duì)多巴胺興奮劑的敏感性增強(qiáng)而對(duì)多巴胺拮抗劑的敏感性減弱，成年后出現(xiàn)一系列的類(lèi)似于精神病的癥狀，如PPI混亂和潛伏抑制損害。母嬰隔離模型假設(shè)認(rèn)為，隔離刺激誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)酮水平升高而激發(fā)神經(jīng)退行性改變。最近De等[4]的研究支持了這一假設(shè)，也支持了神經(jīng)退化假說(shuō)。

1.3 產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)因素

近來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)科因素與精神分裂癥發(fā)病有密切關(guān)系，提出母體免疫反應(yīng)異常是精神分裂癥發(fā)病的一個(gè)重要誘發(fā)因素。早期用于制作這種模型的病原包括人流感病毒、風(fēng)疹、鼠弓形蟲(chóng)等。近來(lái)發(fā)展了一批新的模型，其中有代表性的包括細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖（LPS）和用聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸（PolyI：C）等誘發(fā)的模型。LPS誘發(fā)的動(dòng)物模型在青春期出現(xiàn)PPI異常并持續(xù)到成年，且引起年齡相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元功能活性及腦內(nèi)突觸素在前額表達(dá)的異常，這種具有年齡特征性的模型很好地模擬了精神分裂癥在青春期發(fā)病的表現(xiàn)[5]。PolyI：C模型與LPS有相似的特性，成年小鼠雙腦室增大，驚反應(yīng)與驚適應(yīng)、PPI等感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控異常，而晚期感染未見(jiàn)相同改變。這些變化表明母孕期感染是影響后代神經(jīng)發(fā)育的潛在環(huán)境危險(xiǎn)因素，增加精神發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)[6]，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)明確母孕期感染影響后代大腦發(fā)育的機(jī)制。也有學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)科并發(fā)癥如缺血缺氧損傷、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育異常、分娩綜合征等與精神分裂癥有關(guān)。Schmitt等[7]將出生后 4～8 d 的大鼠輕度缺氧（11%O2，89%N2），每天 6 h，建立缺氧動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)該模型出現(xiàn)直立活動(dòng)增加、刻板行為，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)前扣帶回皮層、前額皮層、邊緣皮層等N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合力顯著改變等一系列與精神分裂癥患者相似的異常行為，提示其是一個(gè)可靠的精神分裂癥動(dòng)物模型。

1.4 神經(jīng)元發(fā)育異常

對(duì)精神分裂癥患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的異?？赡茉从诎l(fā)育的異常。這些發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)人們對(duì)這種神經(jīng)元發(fā)育異常動(dòng)物模型的研究，目前研究主要認(rèn)為是神經(jīng)元在發(fā)育過(guò)程中正常的神經(jīng)遷移、定位、突觸形成、神經(jīng)元之間的相互連接及神經(jīng)發(fā)生恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)異常。常用的誘導(dǎo)模型方法包括：在動(dòng)物不同的妊娠期間接受X線照射；子宮內(nèi)暴露于各種病毒、毒素來(lái)干擾神經(jīng)元正常的生長(zhǎng)與分化；全身給予一氧化氮合酶抑制劑來(lái)干擾神經(jīng)元發(fā)生和正常突觸連接的形成；宮內(nèi)胚胎腦內(nèi)直接注射危害胚胎生長(zhǎng)的藥物等。最近有許多研究者將神經(jīng)發(fā)育方面的研究集中在對(duì)嗅上皮神經(jīng)元的研究上，調(diào)查發(fā)現(xiàn)有80%的精神分裂癥患者有氣味辨別缺陷，且這種表現(xiàn)不受性別影響，可以作為精神分裂癥的一個(gè)內(nèi)表型研究[8]。臨床上也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者有嗅上皮和嗅覺(jué)受體神經(jīng)元的異常，電生理與腦影像的發(fā)現(xiàn)認(rèn)為顳葉、前額葉和嗅球可能參加這個(gè)過(guò)程[8]。因此發(fā)展這種動(dòng)物模型在精神分裂癥的研究中有潛在的意義。

1.5 其他神經(jīng)發(fā)育模型

根據(jù)流行病學(xué)的報(bào)道，發(fā)育階段的其他因素如營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D缺乏、親代高育齡等與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)。用剝奪孕鼠孕期蛋白質(zhì)的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)其后代對(duì)安非他明的敏感性增強(qiáng)而不影響對(duì)氟哌啶醇及地卓西平（MK-801）的敏感性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象有性別差異，這些表現(xiàn)僅出現(xiàn)在雌性后代中，青春期后有認(rèn)知功能低下、運(yùn)動(dòng)增多及刻板行為等異常[9]。這種動(dòng)物模型模擬了精神分裂癥的某些特征，可以進(jìn)行一些精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育病理及藥物敏感性方面的研究。流行病學(xué)調(diào)查顯示，維生素D缺乏與精神分裂癥的發(fā)生有一定的關(guān)系。孕鼠維生素D缺乏其子代出現(xiàn)大腦體積大小、形態(tài)及一些其他內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變，包括腦室擴(kuò)大及新皮層變薄等。此外，親代高育齡其子代發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)比親代正常育齡高[10]。因此研究這種模型有一定的意義。

2 藥理模型

對(duì)精神分裂癥的病理生理學(xué)和藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，許多藥物與精神分裂癥存在聯(lián)系。因此，根據(jù)藥物作用的原理發(fā)展了一系列藥理模型。在眾多的模型中，較主流的是多巴胺（DA）能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)和5-羥色氨（5-HT）能系統(tǒng)的研究，下面對(duì)這幾種模型的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行介紹：

2.1 多巴胺能系統(tǒng)模型

DA動(dòng)物模型是最早用于精神疾病研究的模型，這種模型的建立主要來(lái)自藥理學(xué)的發(fā)現(xiàn)。早期的DA模型主要集中在DA激動(dòng)劑和拮抗劑引起行為改變，也是僅限于典型抗精神病藥物反應(yīng)的研究。DA模型伴隨著人們對(duì)前腦DA系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)得到發(fā)展。目前，最新的DA假說(shuō)從神經(jīng)化學(xué)影像、基因及基因與環(huán)境相互作用方面來(lái)解釋精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)在可以用放射性左旋多巴來(lái)檢測(cè)紋狀體前突觸末端DA的合成、釋放和功能狀態(tài)，并證實(shí)了精神分裂癥患者紋狀體DA合成能力升高。隨著人們對(duì)基因的深入研究也發(fā)現(xiàn)基因間接影響DA能系統(tǒng)的作用及DA與其他神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用。同時(shí)在基因-環(huán)境相互作用方向上的研究，發(fā)現(xiàn)一些環(huán)境因素加強(qiáng)了DA能系統(tǒng)的高活動(dòng)狀態(tài)[11]。因此，隨著各種新方法技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，DA模型在精神分裂癥中的研究有著越來(lái)越大的意義。對(duì)這種藥理模型的多方向和多水平的系統(tǒng)綜合研究可以闡明基因、基因環(huán)境相互作用如何影響DA通路的功能，并對(duì)研發(fā)直接影響前突觸多巴胺功能的藥物有重要意義。

2.2 谷氨酸能模型

由于DA功能異常不能完全解釋精神分裂癥的神經(jīng)病理改變，因此，逐漸發(fā)展了谷氨酸能動(dòng)物模型，并發(fā)現(xiàn)這種模型與經(jīng)典的多巴胺能模型有不同的作用機(jī)制。目前的研究主要是全身給予嚙齒動(dòng)物NMDA受體拮抗劑，快速阻斷受體功能而引起異常的行為，如活動(dòng)增多、刻板行為、社會(huì)功能障礙等，用典型抗精神病藥物只能改善部分癥狀并存在不一致性。目前這類(lèi)模型包括急性、慢性NMDA受體模型，其中，急性NMDA阻斷使得神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)去抑制，而慢性NMDA拮抗引起大腦活性降低。

急性給予NMDA受體拮抗劑可引起大鼠和猴子前額區(qū)胞外谷氨酸、多巴胺、5-HT與乙酰膽堿水平上升，在抗NMDA條件下皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)谷氨酸脫羧酶GAD67 及小清蛋白陽(yáng)性GABA能中間神經(jīng)元的可逆性損傷[12]。氯胺酮會(huì)誘導(dǎo)腹側(cè)紋狀體與伏隔核鈣結(jié)合蛋白激酶2的表達(dá)及黑質(zhì)與內(nèi)側(cè)背蓋多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)[13]。這種急性NMDA受體阻斷引起神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的顯著改變，導(dǎo)致動(dòng)物異常行為的發(fā)生，包括工作記憶能力的損害、PPI減弱、社會(huì)相互交往能力受損、活動(dòng)增多、刻板行為，與精神分裂癥患者的表現(xiàn)很類(lèi)似。

慢性給予NMDA受體拮抗劑引起前額皮質(zhì)谷氨酸鹽水平下降，與急性給藥的結(jié)果相反。該種動(dòng)物模型的研究認(rèn)為損害了認(rèn)知與信息處理過(guò)程尤其是工作與注意缺陷，苯環(huán)己哌啶（PCP）可以增強(qiáng)應(yīng)激與安非他明誘發(fā)活動(dòng)增多的敏感性、社會(huì)行為損害和刻板行為[14]。慢性間歇性給予PCP引起前額皮質(zhì)、丘腦及聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)糖利用減少，這與精神分裂癥患者腦部糖代謝是一致的[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性NMDA受體阻斷引起GAD67 mRNA合成及小清蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元減少，在精神分裂癥患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)了相同的改變[15]。

谷氨酸能模型不管是從現(xiàn)象學(xué)還是從結(jié)構(gòu)學(xué)上都表明它們是一種有效的精神分裂癥模型，可用于預(yù)測(cè)抗精神病藥物的潛在抗精神病特性，其中的認(rèn)知障礙與注意缺陷可以用于抗精神病新藥的研究及闡明目前抗精神病藥物作用的機(jī)制。因此，這類(lèi)模型在精神分裂癥的研究及新藥的研發(fā)中有非常重要的意義。

2.3 5-羥色胺能模型

在DA及谷氨酸能動(dòng)物模型神經(jīng)化學(xué)上的研究發(fā)現(xiàn)5-HT水平有偏離；患者尸檢及腦脊液的研究也提示一部分精神分裂癥患者有神經(jīng)緊張素的改變，并且許多抗精神病藥與5-羥色胺受體（5-HTR）有很強(qiáng)的結(jié)合力，因此，提出精神分裂癥的發(fā)病可能與5-HT神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物中樞給予神經(jīng)緊張素，可以使其產(chǎn)生給人應(yīng)用抗精神病藥相似的行為、生理生化的改變?；谠鰪?qiáng)神經(jīng)緊張素的傳遞是抗精神病藥物發(fā)揮作用的共同機(jī)制的認(rèn)識(shí)，產(chǎn)生了神經(jīng)緊張素的藥理模型。

社會(huì)隔離飼養(yǎng)的大鼠給予5-HTR拮抗劑表現(xiàn)出很強(qiáng)的不可逆性的行為和神經(jīng)化學(xué)改變，用5-HT3可以減輕PCP誘導(dǎo)的活動(dòng)增多，這些改變與精神分裂癥患者的表現(xiàn)很相似[16]。亞慢性給予5-HTR拮抗劑SB-399885-T可在較低的應(yīng)激條件下誘導(dǎo)行為的異常。氨磺必利有抗精神病及抗抑郁的雙重作用并與5-HTR有很強(qiáng)的結(jié)合力，用氨磺必利可以改善Wistar鼠的某些異常行為，并能對(duì)抗PCP誘導(dǎo)的PPI異常，卻不影響安非他明誘導(dǎo)的PPI改變，在5-HT7R-/-鼠中也得到一致的結(jié)果[17]。表明5-HTR在精神分裂癥中與谷氨酸能相互作用，5-HTR可能影響谷氨酸能受體功能。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明5-HT與精神分裂癥的綜合癥狀密切相關(guān)，因此應(yīng)用5-HT模型為精神分裂癥的治療指出了一個(gè)合理且多元的方向。

3 轉(zhuǎn)基因模型

精神分裂癥是一種有高度遺傳性的精神疾病，現(xiàn)代的基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)為建立新型的精神分裂癥動(dòng)物模型奠定了基礎(chǔ)。初期的精神分裂癥轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型主要集中在對(duì)不同神經(jīng)遞質(zhì)的功能研究，應(yīng)用基因技術(shù)選擇性抑制或全面抑制這些受體的表達(dá)。這些模型通過(guò)抑制特定腦區(qū)的遞質(zhì)傳遞而表現(xiàn)出工作記憶損害、活動(dòng)增多、刻板行為等與精神分裂癥患者相似的表現(xiàn)。近年來(lái)，就基因產(chǎn)物在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用方面做了許多研究，相應(yīng)地出現(xiàn)了各種研究精神分裂癥機(jī)制的基因模型?，F(xiàn)在的研究熱點(diǎn)是兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因1（neuregulin 1）和精神分裂癥斷裂基因1（DISC 1）的基因敲除鼠模型。COMT基因產(chǎn)物是一種酶，在前額皮質(zhì)調(diào)節(jié)胞外DA水平起關(guān)鍵作用。COMT雜合子基因缺失可引起對(duì)新異環(huán)境中的探索功能與社會(huì)能力障礙，而敲除COMT基因可以增加空間學(xué)習(xí)與工作記憶能力[18]。Neuregulin 1 調(diào)節(jié)活化原癌基因ErbB4 受體的酪氨酸激酶及非酪氨酸激酶Fyn和PyK2F來(lái)調(diào)節(jié)NMDA受體的NR2B亞單位磷酸化，這種neuregulin 1 基因敲除鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥患者類(lèi)似的行為及認(rèn)知表現(xiàn)，并且用抗精神病藥物可以逆轉(zhuǎn)這種異常，因此是一種研究精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制及抗精神病藥物作用機(jī)制的良好模型。DISC 1 基因敲除的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)該基因能活化磷酸二酯酶PDE4B，提示其在cAMP依賴(lài)信號(hào)通路中起作用[19-20]。因此，這種模型提示了PDE可能是精神分裂癥治療的一個(gè)非常重要的藥物作用靶點(diǎn)。這些轉(zhuǎn)基因模型的研究，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的候選基因，同時(shí)可增加對(duì)環(huán)境影響因素的理解，也可能預(yù)測(cè)發(fā)病的時(shí)間和嚴(yán)重性，為將來(lái)的基因治療打下了基礎(chǔ)。

4 基因環(huán)境交互作用模型

基因、遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中有較大作用，然而并不是所有的基因變異在人群中均會(huì)發(fā)生精神分裂癥，而環(huán)境因素引起的病理、生理及最終結(jié)局均會(huì)增加精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索基因與環(huán)境交互作用的精神分裂癥動(dòng)物模型。

DISC1 基因與環(huán)境交互作用的模型較為成熟可靠。Haque等[21]在慢性社會(huì)隔離及DISC 1 基因變異的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)這種動(dòng)物模型出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)刺激的前脈沖抑制障礙以及空間記憶能力障礙。Desbonnet等[22]發(fā)現(xiàn)，在慢性社會(huì)應(yīng)激及NRG 1 基因缺陷的小鼠模型表現(xiàn)出了探索、空間記憶能力障礙等，并發(fā)現(xiàn)該動(dòng)物模型的腦源性營(yíng)養(yǎng)因子BDNF在前額葉皮質(zhì)的表達(dá)及細(xì)胞因子改變，這一系列的病理生理改變使得該動(dòng)物在成年后發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，該模型可能是今后研究精神分裂癥病理生理的良好模型。Schmidt等[23]在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中通過(guò)給予缺氧的狀態(tài)以及精神分裂癥的CNV候選基因共同作用，開(kāi)發(fā)出了精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型。

總之，基因與環(huán)境交互作用的模型，在更大的程度上模擬了精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的病理生理狀態(tài)。因此，該種模型是今后研究精神分裂癥的非常有前景的動(dòng)物模型。

5 總結(jié)

精神分裂癥的發(fā)病是遺傳、環(huán)境因素和社會(huì)因素復(fù)雜交互作用的結(jié)果，在人體中無(wú)法進(jìn)行直接研究，動(dòng)物模型彌補(bǔ)了這方面天然的研究缺陷，而且大量的研究證據(jù)表明，這些動(dòng)物模型在提示精神分裂癥的病理生理等方面確實(shí)起到了非常重要的作用。首先，神經(jīng)發(fā)育學(xué)假說(shuō)研究為精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供了大量的有關(guān)證據(jù)，相應(yīng)的各種模型均表現(xiàn)了精神分裂癥某些方面的特點(diǎn)，因此，可通該模型對(duì)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制深入研究，使將來(lái)預(yù)防控制精神分裂癥的發(fā)生成為可能。其次，藥理動(dòng)物模型方面的研究，也是目前研究精神分裂癥的一個(gè)非常重要的領(lǐng)域，這類(lèi)模型突出的特點(diǎn)是影響了大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的功能，不同程度地模擬了精神分裂癥信息處理能力等認(rèn)知上的缺陷，并可以作為研究和開(kāi)發(fā)新的抗精神病藥及發(fā)展一些經(jīng)典藥物的新用途，從而更好地控制和治療精神分裂癥，因此，此方向的研究也是非常重要的。最后，轉(zhuǎn)基因模型與基因環(huán)境交互作用模型的研究為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的研究提供了更多方面的證據(jù)，這些模型是研究精神分裂癥非常高效的模型，繼續(xù)深入這些模型研究可以在基因分子水平來(lái)預(yù)測(cè)發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)并有可能在基因水平上有效治療疾病。

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