人乳頭瘤病毒感染Ⅰ級宮頸上皮內(nèi)瘤變的研究現(xiàn)狀

楊文靜 蘇 光

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.北京市垂楊柳醫(yī)院婦科，北京 100022

人乳頭瘤病毒感染Ⅰ級宮頸上皮內(nèi)瘤變的研究現(xiàn)狀

楊文靜1蘇 光2▲

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.北京市垂楊柳醫(yī)院婦科，北京 100022

宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級簡稱為CINⅠ，是婦科常見的宮頸癌前病變，與人乳頭瘤病毒感染密切相關(guān)。然而由于病理科醫(yī)師、陰道鏡檢查醫(yī)師的技術(shù)參差不齊及陰道鏡本身的制約，CINⅠ診斷的一致性存在差異，且CINⅠ的治療至今仍存在爭議。為了避免CINⅠ的過度治療與治療不足，許多學(xué)者不懈努力以期尋找到一個準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測CINⅠ的發(fā)展趨勢。本文就CINⅠ的基礎(chǔ)研究與臨床治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

人乳頭瘤病毒；宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級；研究現(xiàn)狀；綜述

宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是與宮頸癌密切相關(guān)的一組癌前病變的統(tǒng)稱，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過程。宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級，即輕度不典型增生，表現(xiàn)為上皮下1/3層細(xì)胞核增大，核質(zhì)比例略增大，核染色稍加深，核分裂象少，細(xì)胞極性正常。全世界每年CINⅠ新發(fā)患者約3億例[1]。2006年美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）有關(guān)CIN的處理中指出，CINⅠ推薦定期隨訪為治療方案[2]。然而由于病理科醫(yī)師、陰道鏡檢查醫(yī)師的技術(shù)良莠不齊及陰道鏡本身的制約，CINⅠ診斷的一致性存在差異。一項大樣本臨床試驗顯示：初次宮頸活檢病理學(xué)提示CINⅠ的標(biāo)本經(jīng)病理專家閱片委員會審核后，僅43%符合CINⅠ，41%為正常，13%為CINⅡ或CINⅢ。也有研究表明：陰道鏡下活檢結(jié)果為CINⅠ的患者短期內(nèi)行宮頸電環(huán)切術(shù) （LEEP），最后病理檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)為CINⅡ或CINⅢ者占23%～55%[3]。因此，CINⅠ的治療至今仍存在爭議。

隨著Harald教授發(fā)現(xiàn)HPV為宮頸癌的致病病毒。越來越多的研究集中在從生物學(xué)的角度探尋宮頸癌及癌前病變的致病因素。文獻(xiàn)報道CINⅠ患者中，65%的病變可以自行消退，20%的病變持續(xù)存在，只有15%的病變繼續(xù)發(fā)展[4]。據(jù)此，近年來的研究集中在尋找可靠的生物學(xué)指標(biāo)來預(yù)測這15%病情可能進(jìn)展的患者，以甄別存在惡性病變潛能的患者，避免治療不足與過度治療的產(chǎn)生。本文就CINⅠ的基礎(chǔ)研究與臨床治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 人乳頭瘤病毒L1蛋白

人乳頭瘤病毒L1蛋白是HPV的主要衣殼蛋白，在識別宿主細(xì)胞及宮頸癌演變過程中具有重要作用。HPV-L1蛋白表達(dá)不僅可以監(jiān)測病毒繁殖周期，也可間接評估患者是否仍具有傳染性。HPV-L1蛋白可激發(fā)人體細(xì)胞免疫使感染細(xì)胞被清除，但當(dāng)HPV DNA與宿主基因整合后，HPV-L1殼蛋白不表達(dá)，導(dǎo)致病變細(xì)胞無法被機體識別并清除，從而引起宮頸病變或促進(jìn)病變的發(fā)展[5]。綜上所述，HPV-L1與宮頸病變密切相關(guān)，L1蛋白陽性表達(dá)時病變可能自行消退，而L1蛋白陰性表達(dá)時病變有繼續(xù)進(jìn)展的可能。Rauber等[6]對279例經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)雙驗證為CINⅠ和CINⅡ且合并高危HPV感染的患者，使用免疫組化染色方法檢測HPV-L1蛋白，隨訪25個月發(fā)現(xiàn)：在L1蛋白陽性患者中，49.1%的病變自愈，41.5%的病變持續(xù)不變，9.4%的病變進(jìn)展；而在L1蛋白陰性患者中，33.3%的病變自愈，40.7%的病變持續(xù)不變，25.9%的病變進(jìn)展（P=0.001），且在年齡低于30歲的患者中該差異更為明顯。因此，認(rèn)為CINⅠ、CINⅡ患者中HPV-L1表達(dá)陽性者預(yù)后更好。

1.2 p16INK4a蛋白

p16INK4a蛋白是1994年美國冷泉港實驗室發(fā)現(xiàn)的新抑癌基因p16INK4a基因的表達(dá)產(chǎn)物。p16INK4a蛋白可以抑制CDK4/cycD1和CDK6/cycD1對pRb的磷酸化激酶活性，使pRb處于非磷酸化或低磷酸化狀態(tài)，從而抑制E2Fs的活性，抑制細(xì)胞分裂，進(jìn)而對細(xì)胞周期起到負(fù)調(diào)控的作用。研究表明，p16INK4a蛋白與高危型HPV感染及宮頸高度病變密切相關(guān)[7]。當(dāng)HPVE7產(chǎn)物與PRb結(jié)合，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，p16INK4a的轉(zhuǎn)錄和翻譯活性被提高，從而促進(jìn)了p16INK4a蛋白的表達(dá)[8]。故認(rèn)為，p16INK4a蛋白可以作為HPV表達(dá)狀態(tài)、宮頸病變發(fā)展與否的輔助檢查指標(biāo)。楊君等[9]的研究中選擇經(jīng)組織學(xué)檢查確診的CINⅠ患者136例，以單純隨訪為臨床治療方案，采用免疫組化SP法檢測其相應(yīng)宮頸組織中P16蛋白表達(dá)；隨訪期間間隔6個月復(fù)查細(xì)胞學(xué)、陰道鏡，必要時重復(fù)宮頸活檢；以隨訪第36個月組織學(xué)檢查結(jié)果為近期病變轉(zhuǎn)歸結(jié)局；研究結(jié)果顯示，CINⅠ組織中P16蛋白陽性表達(dá)率為40.44%（55/136），隨訪36個月CINⅠ病變總進(jìn)展率為13.97%（19/136）；以P16蛋白表達(dá)評分≥6分作為CINⅠ進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為 57.89%、93.16%、57.89%、93.16%（P<0.01）。 故認(rèn)為P16蛋白表達(dá)強度與CINⅠ病變轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，可作為CINⅠ進(jìn)展風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)之一，該結(jié)果與Negri等[10]的研究結(jié)果相似。

1.3 HPV病毒負(fù)荷量

很多研究結(jié)果顯示，HR-HPV的檢出率隨著宮頸病變的進(jìn)展而上升，隨著病毒負(fù)荷量的增高宮頸病變的程度也升高[11]。陳曉君[12]對37例CINⅠ患者以HC2法檢測HPV病毒負(fù)荷量，經(jīng)過12個月的隨訪，失訪6例，TCT檢查陰性組6例病毒負(fù)荷量為（6.9±26.4），炎癥改變組4例病毒負(fù)荷量為（95.6±57.8），持續(xù) CINⅠ組 13 例病毒負(fù)荷量為（196.7±38.1），CINⅡ～Ⅲ及更高級別改變組8例病毒負(fù)荷量為（261.2±43.5）；各組的HPV病毒負(fù)荷量變化值與其細(xì)胞學(xué)及組織病理學(xué)改變呈正相關(guān)性，即發(fā)生病變的級別越高其HPV病毒負(fù)荷量增長值越高。故認(rèn)為在CINⅠ患者的隨訪中，可以依據(jù)HPV病毒的負(fù)荷量改變對CINⅠ的進(jìn)展風(fēng)險進(jìn)行評估。

1.4 hTERC基因

人類染色體端粒酶基因hTERC基因位于3號染色體長臂2區(qū)6帶（3q26）。研究顯示，在由非典型性發(fā)育異常宮頸細(xì)胞向?qū)m頸癌轉(zhuǎn)變的過程中幾乎都伴有3號染色體長臂擴增，其中，hTERC基因可能為該擴增的主要基因，在阻止細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生中起到重要作用。 Heselmeyer等[13]的研究中，在宮頸細(xì)胞涂片中使用FISH技術(shù)檢測hTERC基因，發(fā)現(xiàn)4倍體細(xì)胞數(shù)和TERC基因隨細(xì)胞學(xué)病變的嚴(yán)重程度而增加，hTERC基因在CINⅡ、CINⅢ中拷貝數(shù)增加者分別占63%和76%；對這些hTERC擴增的病例隨訪1～3年后，發(fā)現(xiàn)CINⅠ～Ⅱ進(jìn)展到CINⅢ者占40.7%。故認(rèn)為hTERC的擴增為宮頸癌前病變向?qū)m頸癌進(jìn)展的必要條件。

1.5 聯(lián)合檢測

1.5.1 p16INK4A及cyc l in E蛋白聯(lián)合檢測 有學(xué)者提出基因的聯(lián)合檢測可提高檢測的準(zhǔn)確性。郭曉東等[14]的研究中選取液基細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)均為CINⅠ級患者86例，采用免疫細(xì)胞化學(xué)染色法檢測p16INK4A及cyclin E蛋白，同時隨訪1年發(fā)現(xiàn)：59例p16INK4A陽性表達(dá)患者中28例自愈，20例未愈，11例惡化；而27例p16INK4A表達(dá)陰性者中26例自愈，1例未愈，均無惡化；兩者比較差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。70例cyclin E陽性表達(dá)患者中29例治愈，26例未愈，15例惡化；而16例cyclin E表達(dá)陰性患者均自愈；兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。故其認(rèn)為p16lNK4a及cyclin E蛋白聯(lián)合檢測對判斷宮頸CINⅠ患者預(yù)后可能具有重要的臨床價值。

1.5.2 p16INK4A蛋白和L1蛋白聯(lián)合檢測 Negri等[15]將研究對象分為兩組，A組為38例并發(fā)CINⅠ和CINⅡ的宮頸錐切標(biāo)本，B組為28例宮頸點活檢病理診斷為CINⅠ且在隨訪過程中自愈的患者標(biāo)本。使用免疫組化方法檢測p16INK4A蛋白和L1蛋白，結(jié)果表明，A組中所有CINⅡ均為L1（-）/p16（+）， CINⅠ中 L1（-）/p16（+）和 L1 （+）/p16 （+） 分別占 68.42%和31.57%，且只有這兩種表達(dá)形式。B組中有4種表達(dá)：L1（-）/p16（+）、L1（+） /p16（+）、L1（+） /p16（-）和 L1（-） /p16（-）分別占3.57%、25.00%、14.29%與57.14%。在全部CINⅠ患者中，96.29%表達(dá)狀態(tài)為 L1（-）/p16（+）的出現(xiàn)于 A 組，而所有 L1（+）/p16（-）和 L1（-） /p16（-）的 CINⅠ患者均出現(xiàn)于 B 組中（P<0.0001）。故研究認(rèn)為，p16INK4A蛋白和L1蛋白可對低度宮頸病變的惡性潛能進(jìn)行評估，尤其是對形態(tài)學(xué)上診斷困難的病例的評估，有利于對患者的隨訪進(jìn)行更加合適的選擇。

1.5.3 p16INK4A和p57KIP2聯(lián)合檢測 張蕓等[16]在研究中將67例組織學(xué)確定為CINⅠ患者的TCT標(biāo)本進(jìn)行p16INK4A及p57KIP2蛋白免疫細(xì)胞化學(xué)染色，同時對患者進(jìn)行1～1.5年的隨訪，患者中p16INK4A陰性表達(dá)者21例，20例治愈（95.2%），1例未愈（4.8%），未見惡化；p16INK4A 陽性表達(dá)共 46例，22例治愈（47.8%），16例未愈（34.8%），8例惡化 （17.4%）；兩者比較差異有顯著性 （P<0.001），提示p16INK4A陽性表達(dá)的病例預(yù)后較差。p57KIP2陽性表達(dá)者59 例，40 例治愈 （67.8%），14例未愈 （23.7%），5 例惡化（8.5%）；而 p57KIP2表達(dá)陰性者 8例，2例治愈（25.0%），3例未愈（37.5%），3例病變進(jìn)展（37.5%）；兩者比較差異有顯著性 （P=0.002），提示p57KIP2陽性表達(dá)的病例預(yù)后較好，可不需實行過度治療或頻繁隨訪。故研究認(rèn)為，將p16INK4A和p57KIP2進(jìn)行聯(lián)合檢測對判斷宮頸CINⅠ的生物學(xué)行為可能具有更重要的意義。

1.5.4 L1蛋白與HPV高危分型的聯(lián)合檢測 Choi等[17]的研究中對101例病理確診為CINⅠ的患者進(jìn)行L1蛋白與HPV高危分型的檢測，并對這些患者隨訪至少12個月。結(jié)果顯示：L1（+）逆轉(zhuǎn)者占 72.7% （48/66），持續(xù)不變和進(jìn)展者占27.3% （18/66）；L1（-）逆轉(zhuǎn)者占 37.1% （13/35），持續(xù)不變和進(jìn)展占 62.9% （22/35）（P<0.001）。高危型 16HPV（+）逆轉(zhuǎn)者占 38.6% （17/44），持續(xù)不變和進(jìn)展者占 61.4%（27/44）；高危型16HPV（-）逆轉(zhuǎn)者占77.2% （44/57），持續(xù)不變和進(jìn)展者占22.8% （13/57）（P<0.001）。 故研究表明：L1 的表達(dá)與 CINⅠ的逆轉(zhuǎn)緊密相關(guān)，HPV高危型16的表達(dá)與CINⅠ的持續(xù)不變和進(jìn)展密切相關(guān)

2 臨床治療

2.1 觀察隨訪

CINⅠ自然消退主要與HPV短暫感染有關(guān)[18]。對于先前細(xì)胞學(xué)為ASC-US、ASC-H或LSIL且陰道鏡檢查滿意的CINⅠ患者可定期隨訪。隨訪方法為：在6個月和12個月時復(fù)查宮頸細(xì)胞學(xué)，或者在12個月后進(jìn)行HPV檢測。在隨診過程中，如果細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)ASC以上的病變或者HPV檢測陽性，患者應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查。青春期女性（年齡13～20歲）推薦采用每年一次的細(xì)胞學(xué)復(fù)查。在第12個月的隨訪中，僅對細(xì)胞學(xué)結(jié)果≥HSIL的患者予以陰道鏡檢查；在第24個月的隨訪中，只對細(xì)胞學(xué)結(jié)果≥ASC-US的患者進(jìn)行陰道鏡檢查；不采用HPVDNA檢測的方式隨訪。對組織學(xué)診斷為CINⅠ的孕婦，推薦采用隨訪，不采用治療。隨訪是唯一推薦的低級別CINⅠ的處理方法。

2.2 破壞性治療

宮頸病變破壞治療包括：宮頸冷凍、電凝、微波、二氧化碳激光。對于上述滿意陰道鏡診斷的CINⅠ患者，如無隨訪條件或患者要求治療或不利隨訪者可行破壞性治療。

2.2.1 冷凍術(shù) 常用液氮冷凍，其原理是使組織快速冷凍，細(xì)胞內(nèi)、外的組織液形成冰晶，細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，繼之細(xì)胞脫水，膜系統(tǒng)的脂蛋白變性，組織發(fā)生缺血性梗塞，營養(yǎng)缺乏，而終至壞死。

2.2.2 電凝術(shù) 在不損傷正常組織的情況下通過射頻凝固器的觸頭，使病變部位溫度達(dá)60～90℃，病變局部組織產(chǎn)生生物高熱效應(yīng)，使病變組織發(fā)生凝固、變性和壞死。

2.2.3 微波術(shù) 利用高頻電磁波聚焦輻射作用，經(jīng)人體組織時，于瞬間產(chǎn)生很小范圍的高熱從而達(dá)到凝固、灼除組織的目的，起到治療疾病的作用。

2.2.4 激光術(shù) CO2為觸媒，利用激光對病變組織的熱效應(yīng)、光化學(xué)效應(yīng)、壓力效應(yīng)以破壞病變的組織，使病灶邊緣凝固、碳化、汽化、結(jié)痂脫痂后新生的鱗狀上皮覆蓋創(chuàng)面。激光術(shù)療法無需住院、費用低、不影響生育，尤其適合年輕未育患者。

以上幾種方法的優(yōu)點是簡單易行、創(chuàng)傷小可在門診進(jìn)行，缺點為因其將宮頸組織破壞，不能行病理檢查。以上治療方法有效性比較，差異無顯著性。

2.3 切除性治療

對于病變延伸到宮頸管內(nèi)、邊緣不清晰的不滿意陰道鏡診斷的CINⅠ、ECC（+）、復(fù)發(fā)CINⅠ以及先前細(xì)胞學(xué)檢查為HSIL或AGC-NOS的CINⅠ患者可行診斷性切除。宮頸切除治療包括：LEEP、冷刀錐切術(shù)（CKC）、激光錐切。

2.3.1 宮頸環(huán)形電切術(shù) LEEP近年來被臨床應(yīng)用于宮頸病變治療，是應(yīng)用一個金屬絲構(gòu)成的環(huán)形電極，切除上皮移行帶及周圍和其下的部分宮頸組織，有手術(shù)快、創(chuàng)面小、疼痛輕的優(yōu)點，同時具有診斷和治療的雙重作用[19]。

2.3.2 冷刀錐切術(shù) CKC是一個古老的手術(shù)，迄今已有180年的歷史。在陰道鏡應(yīng)用于臨床之前，絕大部分陰道涂片異?；颊撸夹栊袑m頸錐切以明確診斷。

2.3.3 激光錐切法 以激光刀為手段對宮頸病變外側(cè)1～2mm處做錐型或圓柱狀切除的手術(shù)方法，該法具有術(shù)中出血少、切除的組織可行病理檢查且治療精確、組織愈合快及并發(fā)癥少等優(yōu)點。

2.4 藥物治療

2.4.1 重組人干擾素α-2b 重組人干擾素α-2b具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)功能，可通過調(diào)節(jié)免疫功能，增強巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用，增強自然殺傷細(xì)胞活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長，清除早期惡變細(xì)胞；也能與細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制[20]。

2.4.2 保婦康栓 保婦康栓主要成分為莪術(shù)油，中藥莪術(shù)屬姜科姜黃屬植物，含莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮等20余種化學(xué)成分。有研究從細(xì)胞及分子水平表明，莪術(shù)油對于宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展具有較高的抑制率[21-22]。

由于宮頸癌存在較長的、可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期，及時發(fā)現(xiàn)并選擇合理的治療方法阻斷HPV感染狀態(tài)及CINⅠ進(jìn)一步發(fā)展，將有效地減少宮頸癌的發(fā)生。通過生物學(xué)指標(biāo)的檢測，可對高度進(jìn)展可能的患者實施有效的治療，對高度逆轉(zhuǎn)可能的患者可適當(dāng)延長隨訪時間，從而進(jìn)一步避免對CINⅠ患者的過度治療與治療不足。

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Research status of cervical intraepithelial neoplasia of gradeⅠinfected by human papilloma virus

YANGWenjing1 SU Guang2▲
1.Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Huhhot 010059,China;2.Department of Gynaecology,Beijing Chuiyangliu Hospital,Beijing 100022,China

Cervical intraepithelial neoplasia of gradeⅠ (CINⅠ for short)is the common precancerous lesions of cervical cancer in gynaecology department,and it closely relates to infection of human papilloma virus.However,because of the uneven technology of pathology physicians and colposcopy physicians,and the restriction of colposcopy itself,the consistency of CINⅠdiagnosis has difference,and the treatment of CINⅠ also has controversy.In order to avoid over-treatment and undertreatment of CINⅠ,many scholars struggle to find out an accurate biological index to forecast the development trend of CINⅠ.This paper summarizes the basic research and clinical treatment status of CINⅠ.

Human papilloma virus;Cervical intraepithelial neoplasia of gradeⅠ;Research status;Summarize

R711.74

A

1673-7210（2012）12（a）-0036-03

▲通訊作者

2012-06-27 本文編輯：程 銘）