微乳技術(shù)在現(xiàn)代中藥制劑中的研究進展

張龍 馬卓

1.武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北武漢 430014；2.湖北工業(yè)大學生物工程學院，湖北武漢 430068

微乳技術(shù)在現(xiàn)代中藥制劑中的研究進展

張龍1馬卓2

1.武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北武漢 430014；2.湖北工業(yè)大學生物工程學院，湖北武漢 430068

本文綜述了近年來微乳技術(shù)在中藥口服制劑、注射劑、經(jīng)皮吸收制劑等方面的研究概況。結(jié)果表明微乳技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域有較好的應(yīng)用前景。利用微乳載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，開發(fā)中藥微乳新制劑，可望解決中藥劑型存在的某些問題。

微乳技術(shù)；中藥制劑；給藥系統(tǒng)

微乳是由Hoarand Schulinan于1943年提出，Schulinan等人在1959年采用染色固化油相在電子顯微鏡下證實了微乳的存在。自微乳首次報道以后，其理論和應(yīng)用研究獲得了迅速的發(fā)展。微乳制劑在國內(nèi)的研究起步較晚，特別在中藥制劑方面的研究近幾年才有所發(fā)展，但發(fā)展非常迅速。

1 微乳的概述

微乳是由水相、油相、乳化劑及助乳化劑在適當?shù)呐浔认陆M成的粒徑在10～100 nm的一種透明或半透明、熱力學與動力學穩(wěn)定的分散體系[1]。按照微乳結(jié)構(gòu)中油、水比例不同可將微乳分為水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水雙連續(xù)型（bicontinue）。微乳作為載藥系統(tǒng)，它具有增加難溶性藥物溶解度及提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度等優(yōu)點。許多難溶性藥物制成微乳后具有緩釋和靶向作用。制備微乳制劑的首要方法是親水親油平衡值法（HLB）。根據(jù)乳化劑的HLB值來研究微乳的相態(tài)，在選定了適當?shù)娜榛瘎┖椭榛瘎┖螅ǔ２捎眉偃鄨D進行工藝研究，固定油相（水相），繪制水（油）-乳化劑-助乳化劑三元相圖，求得組成微乳的相區(qū)。再根據(jù)主藥給藥劑量與乳化劑及助乳化劑的用量限制，確定微乳各組分的質(zhì)量分數(shù)。

2 微乳制劑在中藥方面的應(yīng)用

2.1 中藥口服微乳制劑

口服給藥因為其服用方便而成為人們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｓ玫慕o藥途徑，但固體藥物不易被吸收，而微乳表面張力較低易通過胃腸道的水化層，藥物能直接和胃腸上皮細胞接觸，促進藥物吸收，提高生物利用度。水飛薊賓是從水飛薊果實中提取的有效成分。由于水飛薊賓不溶于水和脂，導致其現(xiàn)有片劑、膠囊和滴丸等口服劑型有較大的首關(guān)效應(yīng)，體內(nèi)的半衰期短，生物利用度低。江來等[2]采用測定表面張力、繪制擬三元相圖和正交設(shè)計相結(jié)合的方法進行處方篩選及工藝優(yōu)化制備的穩(wěn)定的水飛薊賓口服微乳。經(jīng)過對微乳進行離心及影響因素實驗，結(jié)果表明該處方制備的水飛薊賓口服微乳外觀及穩(wěn)定性良好。紫杉醇（Aclitaxel）是一種由紅豆杉屬（Taxus）植物中提取的二萜類化合物。近年來，大量臨床報道表明，紫杉醇對卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、腸癌和白血病等有明顯的療效。但是，紫杉醇的水溶性很差（<0.006mg/mL），在pH為4～8范圍內(nèi)較穩(wěn)定，堿性條件下很快分解。楊根生等[3]通過對油相、水、乳化劑、助乳化劑的選擇和配比優(yōu)化，最終確立微乳的較優(yōu)配方為：十四酸異丙酯∶（聚氧乙烯蓖麻油∶正丁醇）＝3∶7（4∶1）。 并以簡便、快捷的高效液相色譜法（HPLC）測定紫杉醇在微乳中的含量。制備的紫杉醇微乳液為泛乳光的澄清透明液體，透射電鏡下觀察為均勻球狀液滴，平均粒徑均小于50 nm。為該體系的進一步研究提供了參考和依據(jù)。另外，孫考祥等[4]采用聚乙二醇-5油酸酯-聚山梨酯-80-二乙二醇單乙基醚（30∶40∶30）或都油酸乙酯-聚山梨酯 80-二乙二醇單乙基醚（30∶45∶25）制備人參皂苷 Rh2自微乳，兩種自微乳釋藥系統(tǒng)膠囊的溶出速度明顯優(yōu)于普通膠囊，吸收速率常數(shù)顯著高于人參皂苷Rh2溶液。有效增加人參皂苷Rh2的溶解度，明顯改善體外溶出度，增加大鼠小腸吸收。楊蕊等[5]制備出了齊墩果酸自微乳，實驗表明齊墩果酸自微乳對藥物增溶作用明顯。呂娟麗等[6]制備了9-硝基喜樹堿口服自微乳化系統(tǒng)，結(jié)果表明9-硝基喜樹堿口服自微乳可增強9-硝基喜樹堿的體外抗腫瘤活性。

2.2 中藥注射微乳制劑

注射給藥能使藥物迅速地進入循環(huán)體，因而是生物體吸收最快的一個給藥方式。但中藥注射給藥也出現(xiàn)過一些問題是疏水性藥物的靜脈給藥是藥物制劑工業(yè)上的主要難題。而微乳具有增溶作用，可解決這一問題。微乳注射劑除具有一般注射劑的特點外，還有一定的緩釋作用，藥物需經(jīng)過由微乳內(nèi)部向介質(zhì)再分配的過程 ，可以延長藥物的釋放，提高了藥物生物利用度。微乳注射的刺激性小，可減輕注射時的疼痛。并且微乳的熱力學穩(wěn)定，可熱壓滅菌，能通過微孔濾膜，在體內(nèi)有淋巴導向性，根據(jù)需要還可達到緩釋和靶向的目的。

3-正丁基苯酞（3-n-butylphthalide，簡稱 NBP），全名 3-丁基1（H）異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，是我國腦血管領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥。馮明芳等[7]通過采用高速剪切法制備初乳，二次高壓均質(zhì)法制備終乳即3-正丁基苯酞靜脈注射亞微乳。以滅菌前后乳劑的外觀性狀、粒徑變化和穩(wěn)定性常數(shù)（Ke）等為評價指標，考察制劑工藝的影響因素，同時采用正交設(shè)計實驗優(yōu)化處方。所制備的NBP亞微乳穩(wěn)定性良好，可供靜脈使用，是一種頗具前途的抗腦卒中的中藥制劑。李江等[8]用注射用大豆磷脂和Pluronic F68作為乳化劑，先以FLUKO高速攪拌器攪拌，再用高壓乳勻機乳化制備出大果木姜子油靜脈乳劑。所用的制備工藝簡單、穩(wěn)定，且所得的靜脈乳劑在4 500 r/min離心15min后是穩(wěn)定的，而粒徑大小分布均勻。在留樣觀察6個月后，各項考察項目基本無明顯變化，穩(wěn)定性良好，外觀仍呈白色乳劑，未見分層，出油等，流動性良好。田玲玲等[9]采用高壓均質(zhì)法制備依托泊苷靜脈注射亞微乳（ESE）。結(jié)果表明ESE避免了有機增溶劑的使用，物理化學穩(wěn)定性較溶液顯著提高，且未改變體內(nèi)藥代動力學行為。徐云峰等[10]以聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40為表面活性劑、無水乙醇為助表面活性劑（Km=3∶1）、油酸為油相制備了大蒜素微乳。實驗結(jié)果表明大蒜素微乳易于制備，較穩(wěn)定，各項理化性質(zhì)良好，質(zhì)量易控制，有望發(fā)展成一種新型大蒜素注射液。岳鵬飛等[11-13]制備出了葛根素亞微乳，結(jié)果表明，相轉(zhuǎn)變-超聲乳化法制備的葛根素亞微乳粒徑小，分布均勻，包封率高，穩(wěn)定性好，理化指標穩(wěn)定，并肯可延長藥物在動物體內(nèi)的循環(huán)和作用時間，提高生物利用度，還減輕了葛根素血管內(nèi)溶血的不良反應(yīng)，更安全有效。

2.3 中藥透皮微乳制劑

透皮給藥是一種新型的給藥方式。它不僅可以避免藥物受胃腸道生理因素的影響以及藥物對胃腸道的刺激，避免肝臟的首過效應(yīng)等優(yōu)點；而且能在較長的時間內(nèi)維持恒定，減少給藥次數(shù)，隨時終止給藥。但藥物制成透皮吸收制劑，藥物透皮吸收的速度和劑量往往受到角質(zhì)層屏蔽等的限制，而微乳因其特有的表面張力較低，易于潤濕皮膚，使角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。經(jīng)皮給藥的微乳一旦進人角質(zhì)層，能同時改變藥物透皮吸收的脂性和極性途徑，因而能促進藥物經(jīng)皮進入體循環(huán)。

苦參堿（matrine）是廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中的四環(huán)喹諾里西啶類生物堿，具有抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗纖維化、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用，是臨床治療皮膚疾病的常用藥物。趙永哲等[14]采用苦參堿、磷脂、聚氧乙烯辛基苯基醚、肉豆蔻酸異丙酯和去離子水為主要成分，水相溶液逐滴加入油相的方法，制備了苦參堿微乳透皮給藥系統(tǒng)，制得的苦參堿微乳為淡黃色透明液體，考查其透皮量是苦參堿水溶液體系的2.3倍，為臨床應(yīng)用提供了一種新型制劑。青藤堿（Sinomenine）是從防己科植物青風藤的根莖中提取的生物堿單體，臨床可用于治療風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎及心律失常等。周莉玲等[15-16]及張先洲等[17]對青藤堿抗風濕性關(guān)節(jié)炎的作用機制、結(jié)構(gòu)修飾、藥代動力學特性、臨床應(yīng)用等進行了研究，發(fā)現(xiàn)青藤堿口服后存在生物利用度低、半衰期短、有胃腸道不良反應(yīng)、經(jīng)體循環(huán)后到達病變部位藥量少等缺點。張先洲等[18]以油酸－聚山梨80－無水乙醇－水作為微乳的組成進行偽三元相圖研究，采用改進的 Franz擴散池研究青藤堿微乳的透皮行為，篩選最佳處方組成，考察青藤堿微乳對離體大鼠皮膚的經(jīng)皮滲透特征，并與青藤堿凝膠作透皮比較。青藤堿微乳的透皮穩(wěn)態(tài)流量大于青藤堿凝膠，因此有望成為青藤堿的新型透皮給藥制劑。張佳佳等[19]根據(jù)微乳劑處方組成要求，對處方中的表面活性劑、助表面活性劑、油相的種類及配比等進行優(yōu)選制備了復(fù)方丁香微乳。結(jié)果表明復(fù)方丁香微乳工藝合理，粒徑小，穩(wěn)定性高，促滲透性好。柳大烈等[20]以十四酸異丙酯、卵磷脂、乙醇、水作為微乳的組成部分制備了鹽酸罌粟堿-卵磷脂微乳。實驗表明以微乳為載體可以促進鹽酸罌粟堿的經(jīng)皮滲透。

3 微乳作為中藥載體存在的問題及展望

中藥（植物、動物和礦物）具有多成分、多靶點的特點，而且組成復(fù)雜且性質(zhì)差異較大，微乳技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑還處于起步階段。中藥微乳載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性及安全性問題還有待進一步研究。而且作為微乳本身，特別是微乳中高濃度乳化劑和助乳化劑的毒性通常是一大障礙，如中藥口服微乳乳化劑對胃腸黏膜的刺激性及對全身的急性和慢性毒性較為明顯。對此，一方面要尋找高效低毒的乳化劑和助乳化劑，如使用磷酸脂、膽酸鹽、膽固醇為乳化劑，氨基酸為助乳化劑；一方面也可通過微乳的工藝優(yōu)化降低乳化劑和助乳化劑的用量?？傊⑷樽鳛橐环N新型藥物載體，穩(wěn)定、吸收迅速、完全，能增強療效，降低其毒副作用，具有很大潛力。但隨著對微乳體系研究的不斷深入，新的表面活性劑的不斷出現(xiàn)及微乳作為藥物載體模型的建立和完善，最終可達到藥物的緩釋控釋目的，可望解決中藥劑型存在的某些問題。因此，微乳給藥系統(tǒng)在中藥制劑中將有廣闊的發(fā)展前景并將得到廣泛應(yīng)用。

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Research progress of m icroemulsion technique in modern Chinese medical preparations

ZHANG Long1 MA Zhuo2
1.Traditional Chinese Medicine Hospital of Wuhan City,Hubei Province,Wuhan 430014,China;2.School of Biological Engineering,Hubei University of Technology,Hubei Province,Wuhan 430068,China

This paper reviews the summary on the study of themicroemulsion technique in traditional Chinesemedical oral preparation,injections,transdermal prearation in recently years.It is found that themicroemulsion technique has a good prospect in the field of Chinese materia medica preparation.Making use of the advantage of the microemulsion delivery system to develop the Chinesemateriamedicamicroemulsion new dosage forms can be expected to solve some problems of traditional Chinesemedical preparations.

Microemulsion technique;Chinese traditionalmedicine preparation;Drug delivery system

R283.6

A

1673-7210（2012）12（a）-0029-03

湖北工業(yè)大學博士科研啟動基金項目 （編號：BSQD0815）；湖北省教育廳科研項目（編號：D20101406）。

張龍（1983-），男，湖北武漢人，碩士，藥師，主要從事中藥制劑與新劑型的工作。

馬卓（1962-），女，湖北武漢人，教授，主要從事藥學教學與科研工作。

2012-08-01 本文編輯：馮 婕）