質譜儀離子導向裝置的原理、應用和進展

王 健，朱治祥，鄧柳林，劉成園，潘 洋

（1.中國科學技術大學國家同步輻射實驗室，安徽 合肥 230029；2.香港中文大學化學系，中國 香港 999077）

質譜法是鑒定分子結構的重要方法，在有機合成、石油化工、天然產物分析、環(huán)境監(jiān)測、生物技術、臨床分析和新陳代謝等研究和應用中扮演不可或缺的角色。質譜分析首先將待測物電離，并在真空條件下利用電場（磁場）將不同質荷比離子進行分離，從而獲得質譜圖。質譜儀器主要由進樣系統(tǒng)、電離源、離子光學系統(tǒng)、質量分析器、信號檢測系統(tǒng)和真空系統(tǒng)等幾部分構成。其中，離子光學系統(tǒng)承擔著將離子傳輸至質量分析器的重要作用。目前常用的質譜儀器，尤其是液相色譜－質譜聯(lián)用裝置，常常要求液相流出物在大氣壓下被電離（如電噴霧電離、大氣壓化學電離），而質譜質量分析器一般又要求在相對低的真空條件下（約10－4Pa）工作。由于前后真空度相差近10個數(shù)量級，必須設置數(shù)個差分抽氣區(qū)來維持真空度，彼此間通過小孔或狹縫連接供離子通過。離子在進入質量分析器之前，會與中性氣體分子發(fā)生大量的碰撞并偏離原先的飛行軌跡，最終無法被檢測，從而降低靈敏度。因此，最大限度地減少離子在質譜儀傳輸路徑上的損失尤為重要，實現(xiàn)這一目標的關鍵在于對離子光學系統(tǒng)更加合理的設計和運用。

離子光學系統(tǒng)一般由取樣孔（sampling cone）、漏 勺 （skimmer）、離 子 導 向 裝 置 （ion guide）和離子透鏡（ion lens）等組成。其中，離子導向裝置最為關鍵，在傳輸離子時它要對軸向發(fā)散的離子進行空間聚焦，以減少離子在傳輸中的損失[1]。近幾十年來，隨著離子光學理論的發(fā)展和完善，人們設計出多種形狀和原理各不相同的離子導向裝置。SIMION等離子運行軌跡模擬程序的出現(xiàn)，為提高質譜儀器的性能提供了更加直觀的理論支持。目前常用的離子導向裝置有毛細管、靜電透鏡、多極桿、離子漏斗和靜電離子導向裝置等，它們常常彼此配合出現(xiàn)在離子光學系統(tǒng)中，以盡可能提高質譜儀器的靈敏度和分辨率，拓展質譜儀器的應用范圍。下面將對這幾種離子導向裝置的原理、特點及應用進行闡述，并介紹一些最新研究進展。受篇幅限制，本工作不討論離子在磁場中的運動。

1 離子導向裝置的分類

1.1 靜電透鏡（Electrostatic Lens）

靜電透鏡是由數(shù)個中心開孔的金屬薄板或圓筒電極構成的軸對稱電子/離子光學器件。與玻璃透鏡折射光線的原理類似，在靜電透鏡各電極上施加電壓，帶電粒子可被傳輸和聚焦，焦點通過調節(jié)極板電壓以及極板的尺寸、間距來控制。

靜電透鏡種類較多。最簡單的靜電透鏡稱為浸沒透鏡，僅由兩個空心圓筒共軸放置而成。這種透鏡兩側電壓不等，透鏡半徑越大焦距越長，可對進入的離子進行加速或減速；應用最廣泛的靜電透鏡是單透鏡（Einzel lens），通常由3個片狀（三膜片）或筒形（三圓筒）電極組成，兩側電極電位相等，故又稱為對稱透鏡。單透鏡一般用作電子/離子光學系統(tǒng)中低能電子/離子束的聚焦[2－4]。

單透鏡不論中間電極電位高低，總是起到匯聚作用，焦點可通過調節(jié)電壓控制。對離子而言，如果中間電位較兩側高，離子束先發(fā)散后匯聚再發(fā)散，由于匯聚部分處于低電位空間，離子在該區(qū)域內的軸向速度較低，受力時間長，整個透鏡的匯聚作用大于發(fā)散作用，所以透鏡是聚焦的；如果中間電位比兩側低，離子束先匯聚后發(fā)散再匯聚，由于電子在兩邊匯聚部分速度較低，所以整個透鏡的作用也是聚焦的。因此，兩種情況下電場均在中間電極附近形成一鞍形電場，并對離子形成聚焦作用。單透鏡聚焦離子的工作原理示于圖1。圖中兩側電極為0V，中間電極加正電壓，離子在電場作用下最終被匯聚于出口外某一點。

圖1 單透鏡工作原理示意圖Fig.1 Implementation of an einzel lens showing the ion path

單透鏡因結構簡單、輕便價廉、方便操作等優(yōu)點得到了廣泛應用，如在電子顯微鏡中用于電子的精確傳輸和導向。在質譜儀中，單透鏡作為離子導向裝置，可直接將電離室中的大部分離子以很小的發(fā)散角輸送至質量分析器，如一些電子轟擊電離質譜（EI－MS）；由于對傳輸離子無質量歧視，可以保持離子的動能，僅通過調節(jié)電壓即可實現(xiàn)離子聚焦，單透鏡也常和其他一些離子導向器配合使用，如電噴霧質譜（ESI－MS）和電感耦合等離子體質譜（ICP－MS）等[1，5]。單透鏡在應用上的主要缺點是傳輸效率不夠高，傳輸距離有限，必須在較高的真空條件下工作，這使其應用受到一定的局限。

1.2 多極桿離子導向裝置（Multipole Ion Guide）

多極桿是四極桿（quadrupole）、六極桿（hexapole）和八極桿（octopole）等的總稱，是目前發(fā)展比較成熟的一類離子傳輸和導向裝置。它們因結構簡單、離子通過率高，在無機、有機和生物質譜儀器中均得到了廣泛的使用[6－9]。

多極桿中以四極桿結構最為簡單，其起源可追溯到20世紀50年代。當時Courant等人發(fā)現(xiàn)4個交替磁場壓縮質子可獲得質子束的強聚焦[10]，Paul等隨后提出了利用四極電場過濾離子的原理，并完成了四極桿的大部分奠基工作，Paul也因此獲得了1989年諾貝爾物理學獎[11]。

四極桿由相互平行、對稱放置的四根圓柱形或雙曲面形金屬電極組成（或非金屬材料鍍金電極），其工作原理示于圖2。工作時，在對稱電極上分別加上極性相反的直流和射頻電壓，產生理想四極場。當正離子沿z軸進入四極場，加正電的一對電極排斥離子，加負電的一對電極吸引離子，如果所加電壓周期變化，則吸引和排斥離子在x和y軸方向交替發(fā)生。假設所加直流電壓為U，射頻電壓為V，頻率為ω，則總電壓為：

離子運動可描述為：

其中r0為電極與中心的距離，令，由式（2，3）可得：

即Mathieu方程。在特定的U、V和ω值（即a，q值）條件下，只有某一種（或一定范圍）質荷比的離子可以到達檢測器，其余離子則在運動過程中撞擊電極被“湮滅”，最后被真空泵抽走。

圖2 四極桿工作原理圖Fig.2 Operating principle of a quadrupole filter

以a對q作圖，可以得到線形四極桿穩(wěn)定區(qū)圖，示于圖3。如圖3所示，陰影區(qū)為離子在x、y方向都可以穩(wěn)定運動的區(qū)域。如果a/q＝2U/V ＝0.237/0.706＝0.336，x、y穩(wěn)定區(qū)將縮至一點，此時僅一種特定質荷比離子可通過四極桿；不斷改變U和V的大小并保持U/V不變，不同質荷比離子將依次通過四極桿，這就是四極桿作為質譜質量分析器的理論依據(jù)。

當不斷降低a值直至所加直流電壓為0V，四極桿就變成了射頻離子導向裝置（RF－only ion guide）。從圖3可以看出，此時穩(wěn)定區(qū)非常寬，調節(jié)射頻電壓值，理論上可以讓所有質荷比離子穩(wěn)定通過四極桿，但在實際應用中，四極桿對小質荷比離子有歧視效應，質荷比相對較大的離子有更好的傳輸效果。

圖3 四極桿穩(wěn)定區(qū)圖Fig.3 Stability diagram of a quadrupole filter

除四極桿外，六極桿、八極桿乃至二十二極桿也相繼被應用于質譜離子導向裝置。與四極桿工作原理類似，其它多極桿也是利用調節(jié)加在相鄰極桿間的反相射頻電壓來傳輸離子。但常用的四極桿、六極桿和八極桿在應用上也有優(yōu)劣之分，如八極桿的質量歧視效應明顯小于四極桿和六極桿，離子傳輸效率最高[12]；而就聚焦效果而言，四極桿則優(yōu)于六極桿和八極桿；六極桿一般對真空耐受度較強，可以緊挨在ESI電離源后使用。由于特點不同，實際應用中可根據(jù)需求選擇不同的多極桿。為了提高多極桿傳輸離子的性能，可以在放置多極桿的腔體中通入少量惰性氣體來碰撞和冷卻離子，降低其軸向動能和徑向發(fā)散度，這種聚焦方式被稱為碰撞聚焦（collisional focusing）[6，13]。圖4是肌球蛋白離子在長度為20cm、壓力為1Pa的四極桿中飛行軌跡的理論模擬結果。此壓力下的分子離子碰撞使得肌球蛋白離子的動能和徑向發(fā)散度得以控制，離子束直徑在四極桿出口處被控制在0.1mm以下，達到了很好的聚焦效果[14]。

圖4 肌球蛋白離子（16 591u）在1Pa壓力下通過四極桿的碰撞聚焦模擬效果圖Fig.4 Simulation of Myoglobin ion（16 591u）trajectories in a quadrupole at 1Pa

最近，Rottgen等人發(fā)明了一種在高真空（約10－5Pa）工作的錐形八極桿射頻離子導向裝置[9]，示于圖5。這種八極桿被用來傳輸和聚焦團簇離子Ni20＋，在沒有碰撞聚焦情況下，離子通過率達到（70±5）%，離子束斑從入口處的9 mm聚焦至出口處的2mm。

圖5 錐形八極桿射頻離子導向裝置圖Fig.5 Three－dimensional view of the conical rf－driven octopole ion guide

多極桿的優(yōu)點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，高離子傳輸效率；第二，可以有效降低離子動能和空間發(fā)散度；第三，可以將電噴霧和脈沖模式質量分析器有效匹配。電噴霧連續(xù)產生離子，而一些質量分析器（離子阱或飛行時間質譜）是脈沖工作模式，通過在多極桿入口和出口施加屏蔽電壓來囚禁離子再脈沖引出，可實現(xiàn)二者的完美結合[15]。

多極桿經(jīng)過幾十年的發(fā)展，其原理、技術已經(jīng)相當成熟。但是，多極桿加工和裝配精密度要求很高，我國在相關領域起步較晚，未跟上發(fā)展的黃金期，還有很長的路要走。

1.3 離子漏斗（Ion Funnel）

多極桿結合碰撞聚焦可以很好的冷卻并傳輸離子，但當背景壓力大于133.3Pa時，離子的運動由于和氣體碰撞加劇而變的復雜。因此，對于電噴霧電離質譜，壓力較高的第一、二級差分抽氣區(qū)常用漏勺連接，導致離子大量損失，顯著降低了靈敏度。離子漏斗的概念和技術在這種情況下被提出并得到發(fā)展。

離子漏斗的原型是Gerlich等在1992年設計的層疊環(huán)電極（stacked－ring lens），如圖6所示[16]。層疊環(huán)電極由一系列中心孔徑一致的環(huán)形電極組成，在相鄰極板間加反相射頻電壓時，可形成一個有效電場即“贗場”（pseudo－potential），并在徑向上將離子束縛在導入器中，離子藉由電勢梯度在其中傳輸。其中，環(huán)形極板的有效電勢V＊與射頻電場幅值Erf的關系表述如下[17]：

Zi表示離子電荷態(tài)，e代表元電荷，m 是離子質量，ω為射頻電壓頻率f的角度單位，半徑和軸線的方向分別為r和z。層疊環(huán)產生的電場結構相當于下式的有效電勢空間分布：

其中，Vtrap是軸向有效勢阱深，ρ是內孔半徑，Vmax是有效勢能在r＝ρ，z＝d（i＋1/2）和i＝0、1時的最大值，d是相鄰電極間隔，I0和I1是貝塞爾方程的0級和1級近似，δ＝d/π，Vrf是rf幅值的一半。層疊環(huán)電極一般在13.3Pa以下的真空環(huán)境對離子的傳輸最為有效。

圖6 層疊環(huán)電極結構示意圖Fig.6 Diagram of a stacked ring lens ion guide

離子漏斗由一系列內徑逐漸縮小的環(huán)狀電極等間距同軸組合而成，通過在相鄰電極加反相射頻和直流電壓，可以在較高真空壓力下將離子有效聚焦和傳輸，其模擬圖和實驗設計圖示于圖7。圖7a為SIMION程序模擬離子在漏斗中的傳輸情況。Shaffer等人在1997年首次報導了離子漏斗的設計和研究成果[18]。該離子漏斗由28片環(huán)形電極組成，示于圖7b，內徑從入口處的22mm逐漸縮小至出口處的1.0mm。電極片厚度均為1.59mm，每兩片電極間由等厚陶瓷墊環(huán)隔開，以電阻連接形成線性梯度電場。最初的實驗結果發(fā)現(xiàn)，以離子漏斗代替漏勺，質譜靈敏度提高近一個量級，但也帶來嚴重的離子質量歧視。理論模擬表明，這種歧視是由于離子漏斗出口電極內徑和電極間隙相比太小所導致。通過改進出口電極內徑尺寸使這一問題得到解決。隨后，Kim等對離子漏斗做了進一步改進，調整了電極間距并增加電極數(shù)量至100片，其中前55片內徑均為25.4cm，后45片內徑遞減至1.5mm[19]。這一設計增加了液滴在漏斗中的停留時間，更有利于脫溶劑并使入口毛細管氣流分散。此外，不用掃描射頻電源即可獲得較寬質荷比離子的通過率。該設計被應用于傅立葉變換離子回旋共振質譜儀（FTICR－MS），并獲得迄今為止最高的電噴霧質譜靈敏度（約30 zmol）[20－21]。

早期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于氣體動力學效應（gas dynamic effects）的影響，離子漏斗內部真空度不均勻，其出口處壓力比真空管實測壓力高2～3倍，嚴重影響了離子通過率[22]。為解決這個問題，人們對離子漏斗進行了改進，如增加一段內徑相等的電極作為漂移管[19]、在離子漏斗中央安放射流干擾裝置（jet disrupter）等[23]。改進后的裝置已成功安裝在Thermo公司的LTQ線形離子阱質譜儀和LTQ－FT雜化質譜儀上，得到了令人滿意的效果[24]。

離子漏斗在大于133.3Pa壓力條件下工作，此時離子分子碰撞較為劇烈，離子運動已經(jīng)不能用高真空條件下離子在直流和射頻場中的運動來描述。此外，離子漏斗比層疊環(huán)電極多施加了軸向直流電場，必須對離子的運動特性進行新的描述。對于離子漏斗，其有效電勢V＊與內孔半徑r（d＜r＜ρ）可用式10表示：

這里，δ＝d/π。最大有效勢Vmax同式9。軸向勢阱深由式（11）表示：

此式在離子漏斗的設計中非常關鍵。

由于對壓力有較強耐受度，離子漏斗可以在第一級和第二級差分抽氣區(qū)有效傳輸離子。早期離子漏斗在第一級差分室與電噴霧源結合使用的實驗裝置簡圖示于圖8。利用這套裝置，Shaffer等人獲得的離子信號強度相對毛細管－漏勺接口提高了一個量級[22]。此外，各種電噴霧源、毛細管導入裝置（單根/多根）與離子漏斗（一個/兩個）的結合使質譜儀器的性能得到了進一步提升。

離子漏斗作為離子導入裝置的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：第一，在更高壓力條件下工作（133.3～3 999Pa），并保持高的離子傳輸效率；第二，利用環(huán)電極逐漸縮小的內徑，可使空間分散的離子云進入離子漏斗時被有效聚焦，從而通過有傳導性限制的出口小孔[25]；第三，能與電噴霧源匹配使用，并進一步結合三重四極桿質譜儀對離子進行選擇、檢測[22，26]。目前，離子漏斗在諸如離子囚禁、離子冷卻、與離子遷移譜聯(lián)合使用等方面得到迅速的發(fā)展。Kelly等詳細介紹了離子漏斗相關內容，感興趣的讀者可自行查閱[27]。

圖7 離子漏斗模擬和實物圖Fig.7 Simulation and photograph of ion funnel

圖8 離子漏斗在第一級差分抽氣室作為離子導向裝置的結構簡圖Fig.8 Schematic of an ESI/ion funnel interface

1.4 毛細管離子導向裝置 （Capillary Tube Ion Guide）

毛細管通常用作將中性氣體分子引入真空。為滿足不同需要，制作毛細管的材料也各不相同，如金屬、玻璃、塑料、橡膠等。近幾十年，隨著質譜儀大氣壓電離方式的普遍使用，毛細管成為大氣壓/質譜接口的重要環(huán)節(jié)，承載著將電噴霧離子傳輸至真空腔的重要作用。

一般認為，玻璃毛細管內側絕緣壁在離子通過后會帶電。由于電荷的推斥作用，這些離子會阻止其余離子在壁上停留，從而讓后續(xù)離子依次通過毛細管。1985年，Whitehouse和Fenn等在介紹其電噴霧電離質譜的劃時代工作時，也報道了將毛細管用作離子導向裝置的實驗結果。他們在一根長60mm，內徑0.2mm的玻璃毛細管兩端安放金屬電極，在毛細管入口和出口分別施加－4 500V和40V電壓，成功將離子引至6.7×10－2Pa的第一級差分真空室[28]。Lin等人對毛細管傳輸離子進行了更詳細的研究，并選擇了不銹鋼、玻璃和聚四氟乙烯作為毛細管材料。這些毛細管內徑在0.97～3.8mm之間，長度從25cm到15m不等，毛細管兩端分別置于大氣壓環(huán)境和真空度不同的真空室。毛細管兩側放置不銹鋼金屬電極，以陶瓷墊片分隔。不銹鋼毛細管作為導向器的實驗結果顯示，離子最大傳輸效率從0.61m長度的21%下降到15.2m長度的0.5%。當毛細管材料換成玻璃和聚四氟乙烯時，離子通過率非常低且不穩(wěn)定，如長25 cm、內徑1.47mm的玻璃毛細管，離子通過率只有1%，這一現(xiàn)象可能與內壁電荷附著相關[29]。此外，毛細管末端部分真空度較好會增加離子平均自由程，從而使離子與毛細管內壁碰撞導致?lián)p失。

為了解決上述問題，Hars和 Meuzelaar對毛細管導向裝置進行了改進，改進后的裝置示于圖9[30]。他們在長為25cm、內徑1.73mm的聚四氟乙烯毛細管外纏繞一對加反相射頻電壓的螺旋狀電極，工作電壓數(shù)十伏，頻率1MHz。產生振動的驅動電場大大減少了離子撞到毛細管內壁的趨勢，在載氣的帶動下可將離子在1.33～13.3Pa的壓力下有效導入0.1Pa的真空環(huán)境。這一改進，大大提高了探測靈敏度，使毛細管導入方法能夠有效地運用到電噴霧質譜中。

圖9 螺旋偶極電極驅動離子的毛細管離子導向裝置Fig.9 Setup of the helical dipole conduit experiment version

近年來，隨著納升噴霧技術的發(fā)展，如何設計與低流速電離技術相匹配的毛細管導入接口成為人們關注的方向。Page等研究了低流速下不同毛細管長度（1.3、2.5、3.8、5.1和6.4cm，內徑為0.49mm的黃銅毛細管）、溶液種類和離子傳輸效率的關系。實驗發(fā)現(xiàn)，隨著毛細管長度變短，有些離子的通過率幾乎不變，有些離子卻能提高15倍以上，說明離子通過率不僅和毛細管長度有關，還與毛細管溫度、流體流速、溶劑的傳導性以及待測物自身性質有關[31]。

與大氣壓電離質譜接口常用的漏勺相比，毛細管離子導向裝置有幾個優(yōu)點 ：第一，毛細管機械靈活性強，設計比較簡單，省去了中間過渡環(huán)節(jié)，減少了泵的使用，特別適合于便攜式質譜設

其中，r是離子的徑向位移，ΔV ＝Vcylinder－Vwire，是外筒和金屬絲的電勢差，rcylinder和rwire分別是外筒和金屬絲的半徑。

圖11是利用SIMION程序模擬出的ΔV對離子飛行軌跡的影響[36]?？煽闯鲭x子由漏勺進入靜電離子導向裝置時，當金屬絲與金屬外筒的電勢差從0.25V增至9.0V，離子的徑向發(fā)散度越來越小，傳輸效率相應提高。此外，研究表明：進入離子越靠近金屬絲越容易通過導入器，初始動能越小傳輸效率也越高[37]。

如前所述，當兩極電勢差ΔV不合適，離子將會偏離其正常運動軌跡而與內外兩極發(fā)生碰撞導致“湮滅”。利用這一特性，可以在某時刻施加合適電壓讓離子通過，而在下一時刻改變電壓阻止離子通過，實現(xiàn)對離子的選擇?？焖匐p極脈沖靜電離子導向裝置就是這樣一種離子傳輸器，并應用在基質輔助激光解吸電離/飛行時間質譜中[38]。通過在兩極快速切換脈沖電壓，可以選擇讓質荷比高的生物分子有效通過導入器，而質荷比較低且強度極高的基質離子被攔截，從而避備；第二，由于毛細管可以加熱脫溶劑，適合于液質聯(lián)用；第三，進一步提高加熱溫度，還可以引起分子的熱解離，對分子結構鑒定有一定的意義[32]。

1.5 靜電離子導向裝置（Electrostatic Ion Guide）

靜電離子導向裝置是一種結構非常簡單的裝置，僅由一個金屬外筒和一根穿過軸心的金屬絲組成。Qakey和Macfarlane等在1967年首次描述了這種離子導向裝置傳輸帶電粒子的工作原理。靜電離子導向裝置最初被用來增加彈道電離真空計的電子平均自由程[33]，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已逐漸成為傳輸帶電粒子的常用工具，并在質譜和光譜領域得到了廣泛應用[34－35]。

靜電離子導向裝置中的金屬外筒和金屬絲同軸放置，組成兩極，置于兩端有小孔（或狹縫）的真空腔體中，工作真空度10－3～10－5Pa，裝置結構示于圖10。在兩極施加合適的直流電壓，進入的離子將圍繞金屬絲作螺旋運動并通過導向器。軸向和徑向電場強度Ez和Er可分別用下式表示：免背景噪音高造成的微通道板飽和，提高了對大分子的檢測靈敏度。此外，在電噴霧和大氣壓化學電離/質譜中，為有效去除進入靜電離子導向裝置的中性液滴分子，還會使用帶網(wǎng)眼的金屬筒，從而在保證離子通過的同時將中性分子有效抽除[39－40]。

靜電離子導向裝置有許多優(yōu)點，如結構簡單，成本低，簡單易行，且對離子有較大接受角，沒有質量歧視等。但這種導向裝置對離子的初始位置和動能有一定的要求，有些時候不好操作，在應用上有一定的局限性[41]。

圖10 靜電離子導向裝置結構示意圖Fig.10 Schematic of an electrostatic ion guide

圖11 SIMION程序模擬不同電勢差（ΔV）下離子（m/z 1 000）的飛行軌跡Fig.11 Ion trajectories calculated with SIMION for ions with m/z 1000and three different｜ΔV｜values

2 展 望

隨著能源、環(huán)境、衛(wèi)生和生命科學等領域的快速發(fā)展，人們對質譜儀器提出了更高的要求。作為質譜儀離子光學系統(tǒng)的重要組成部分，質譜離子導向裝置的性能好壞直接關系到檢測靈敏度。目前，隨著理論研究的發(fā)展和加工制造技術的進步，靜電透鏡、多極桿等傳統(tǒng)離子傳導技術日臻成熟，離子漏斗等新技術在離子傳輸質量范圍、傳輸效率、離子聚焦等方面也正得到不斷提升，一些新方法新概念也不斷被提出。離子導向技術的進步同時推動了質譜分析儀器及其他學科領域的發(fā)展，為人們更好地認知世界、解決問題發(fā)揮著重要的作用。

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