骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動(dòng)員歸巢治療AMI淺探

柏 飛 李勇華

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骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動(dòng)員歸巢治療AMI淺探

柏 飛1李勇華2

（1 湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，郴州 423000；2 重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，萬(wàn)州 404120）

急性心肌梗死；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；動(dòng)員；歸巢

近年來(lái)研究表明，通過(guò)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）移植改善缺血心肌功能，重建急性心肌梗死（AMI）喪失的心肌細(xì)胞以治療缺血性心臟病，顯示有良好的臨床應(yīng)用前景，已成為國(guó)內(nèi)外心血管病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[1]。BMSCs動(dòng)員則以其無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)免疫排斥反應(yīng)，不需要干細(xì)胞提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增等工作而備受青睞，而其動(dòng)員歸巢則為重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

1 BMSCs治療AMI的動(dòng)員

1.1 AMI外周血中有BMSCs 外周血循環(huán)中僅有極少量干細(xì)胞，應(yīng)激、內(nèi)毒素、劇烈運(yùn)動(dòng)、化療及細(xì)胞因子可使骨髓釋放干細(xì)胞至外周血，顯著增加外周血干細(xì)胞數(shù)，即骨髓干細(xì)胞動(dòng)員，臨床上以后兩者的動(dòng)員最有效。Shintani等[2]發(fā)現(xiàn)AMI患者外周血CD34+陽(yáng)性骨髓單核細(xì)胞和骨髓成血細(xì)胞升高，峰值出現(xiàn)在心梗后第7d，28d后仍維持較高水平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有類似發(fā)現(xiàn)，提示AMI后機(jī)體自身存在骨髓動(dòng)員作用。骨髓干細(xì)胞自我動(dòng)員，可能是機(jī)體對(duì)缺血后組織血管再生的一個(gè)自我修復(fù)功能，是缺血后局部分泌某些細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）等造成。這種自我修復(fù)作用較弱，可采用動(dòng)員劑將骨髓干細(xì)胞“驅(qū)趕”到外周血，增加外周血干細(xì)胞數(shù)量，定位到梗死區(qū)分化為正常心肌細(xì)胞與冠狀血管，促進(jìn)心肌組織修復(fù)。干細(xì)胞因子（SCF）及rhG-CSF可誘導(dǎo)循環(huán)造血干細(xì)胞增加250倍，利用SCF動(dòng)員體內(nèi)干細(xì)胞并移植到損傷器官，進(jìn)行細(xì)胞分化與組織修復(fù)是最有吸引力的研究課題，解決了這個(gè)問(wèn)題就不需要外援性干細(xì)胞移植，也不需要預(yù)防性儲(chǔ)存干細(xì)胞。

1.2 BMSCs的動(dòng)員具有重要意義 動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞可以感知靶器官的損害，自動(dòng)遷移到損傷區(qū)域分化增殖，促進(jìn)受損器官的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。廣義上講，骨髓干細(xì)胞動(dòng)員是指通過(guò)機(jī)體本身的代償機(jī)制即內(nèi)源性動(dòng)員以及外界人為因素干預(yù)，促使骨髓干細(xì)胞遷移到骨髓外，以增加循環(huán)血液中干細(xì)胞的數(shù)量。狹義上，則主要指通過(guò)使用動(dòng)員劑等藥物進(jìn)行干預(yù)致骨髓干細(xì)胞釋放。Prosper等發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF或（rhG-CSF）+環(huán)磷酰胺（CTX）動(dòng)員正常人和小鼠后，雖然外周血中CD34+細(xì)胞和刺激集落形成單位（CFU-S）數(shù)量都有明顯增加，但骨髓中兩者的數(shù)量無(wú)明顯變化，提示其動(dòng)員的機(jī)制并非由于骨髓干細(xì)胞池的擴(kuò)增，而是干細(xì)胞從骨髓至外周血的再分布。這一階段是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，干細(xì)胞動(dòng)員劑改變骨髓干細(xì)胞與骨髓基質(zhì)間的相互作用，涉及到黏附因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子以及一些蛋白水解酶、一氧化氮合成酶和集落刺激因子等，干細(xì)胞在以上各種因素時(shí)序性作用下穿過(guò)基質(zhì)膜和血管內(nèi)皮層而進(jìn)入循環(huán)血流中，致循環(huán)池中干細(xì)胞數(shù)量增加。根據(jù)血液發(fā)生學(xué)，干細(xì)胞動(dòng)員劑可分為3種：①作用于干細(xì)胞和早期祖細(xì)胞的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如干細(xì)胞因子（SCF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白介素-6及白介素-11等；②多系祖細(xì)胞刺激因子，如白介素-3及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）；③作用于晚期祖細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）、單核細(xì)胞刺激因子、白介素-5及血小板生成素。目前僅有rhG-CSF和GM-CSF被國(guó)際批準(zhǔn)可應(yīng)用于臨床。

1.3 rhG-CSF是一種重要的動(dòng)員劑 目前，對(duì)rhG-CSF動(dòng)員和歸巢治療AMI的研究最多，也最深入。徐新[3]將21例AMI患者隨機(jī)分成治療組13例和對(duì)照組8例，治療組連續(xù)3d給予rhG-CSF 300μg/d。用QRS記分系統(tǒng)和SPEGT心肌斷層顯像方法比較2組第6d和30d的心電圖記分和缺損面積變化，結(jié)果治療組第30d的心電圖記分較第6d明顯下降，核素梗死缺損區(qū)面明顯減少，核素放射性計(jì)數(shù)百分比明顯增加，對(duì)照組無(wú)明顯改變，認(rèn)為用rhG-CSF動(dòng)員骨髓干細(xì)胞可遷移心臟內(nèi)，并再生成心肌組織，明顯改善梗死心肌。王立新[4]將24只新西蘭大白兔隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，結(jié)扎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物前降支制作AMI模型。實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物心肌梗死后24h開始皮下注射rhG-CSF，100μg/kg，連續(xù)注射10d；對(duì)照組動(dòng)物心肌梗死后24h開始注射等量生理鹽水，連續(xù)注射10d。檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周血骨髓干細(xì)胞動(dòng)員情況、心功能變化及心肌梗死區(qū)毛細(xì)血管密度。結(jié)論認(rèn)為，rhG-CSF（100μg/kg）皮下注射可有效動(dòng)員骨髓干細(xì)胞入外周血參與梗死心肌修復(fù)，增加心肌梗死區(qū)毛細(xì)血管密度，改善心功能。于樂(lè)[5]選擇35例AMI（≤30d）住院患者，按年齡分為老年組16例和非老年組19例?；颊呷脒x后給予包涵體型rhG-CSF，300～600μg/d一次性皮下注射，連續(xù)5d。分別在動(dòng)員前和動(dòng)員后第3、4、5、6、7d進(jìn)行外周血中白細(xì)胞記數(shù)，將CD34+細(xì)胞視為干細(xì)胞，采用FACS Calibur流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血中CD34+數(shù)量。結(jié)論認(rèn)為，老年與非老年AMI患者外周血干細(xì)胞經(jīng)rhG-CSF動(dòng)員后，二者外周血中白細(xì)胞數(shù)量與CD34+數(shù)量均基本相似。白細(xì)胞數(shù)量與CD34+數(shù)量呈正相關(guān)，且變化曲線高峰出現(xiàn)在動(dòng)員后第5d或第6d。于紅[6]收治45例AMI患者，入院后在常規(guī)AMI（AMI）藥物與介入治療的基礎(chǔ)上給予包涵體型rhG-CSF或分泌型rhG-CSF，300～600μg/d皮下注射，連續(xù)5d，第6d經(jīng)美國(guó)Baxter公司生產(chǎn)的CS 300 OPLUS血細(xì)胞分離機(jī)，分離外周血干細(xì)胞，然后進(jìn)行經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植，進(jìn)一步治療AMI。外周血干細(xì)胞動(dòng)員前及動(dòng)員后第3，4，5，6，7d行外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)檢查，經(jīng)流式細(xì)胞儀測(cè)定CD34+的細(xì)胞數(shù)量，并在外周血干細(xì)胞分離同時(shí)觀察其副作用。結(jié)論認(rèn)為，AMI患者應(yīng)用rhG-CSF行外周血干細(xì)胞動(dòng)員安全可行；外周血中CD34+細(xì)胞數(shù)量與WBC變化曲線高峰均出現(xiàn)在第5d，且WBC與CD34+細(xì)胞數(shù)量之間具有正相關(guān)，與體重、年齡、性別、AMI時(shí)間，無(wú)明顯相關(guān)性。武峰[7]將雄性Wistar大鼠40只經(jīng)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支制作心肌梗死模型后隨機(jī)分為2組。動(dòng)員組：皮下注射rhG-CSF和SCF；對(duì)照組：皮下注射等量生理鹽水。28d后通過(guò)測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)觀察大鼠心功能變化，通過(guò)伊文氏藍(lán)-TTC染色方法觀察心肌梗死范圍的變化。通過(guò)HE染方法、免疫熒光標(biāo)記染色和雙重免疫熒光標(biāo)記染色觀察心肌梗死范圍內(nèi)心肌纖維化、血管和心肌再生的變化。結(jié)果動(dòng)員組心肌組織梗死范圍內(nèi)成纖維細(xì)胞增生程度輕，新生血管和心肌細(xì)胞的特異蛋白染色陽(yáng)性，與對(duì)照組比較，動(dòng)員組左室收縮壓顯著增大，舒張末壓顯著減小，左室壓上升/下降變化最大速率顯著增快，動(dòng)員組的缺血范圍和心肌梗死的范圍比對(duì)照組均有所縮小。結(jié)論認(rèn)為rhG-CSF和SCF動(dòng)員骨髓干細(xì)胞可以改善心肌梗死后大鼠的心功能。余曉燕[8]觀察到心肌梗死可以促使SCF的表達(dá)上調(diào)，提示其在心肌梗死后的病理過(guò)程中以及在誘導(dǎo)干細(xì)胞的歸巢中可能發(fā)揮作用。楊敏[9]應(yīng)用SCF動(dòng)員AMI大鼠骨髓干細(xì)胞后有較多干細(xì)胞向梗死灶遷移，在心肌微環(huán)境作用下向心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等方向分化，保護(hù)缺血心肌基本結(jié)構(gòu)。

2 BMSCs治療AMI的歸巢研究

實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞能夠歸巢至心肌損傷部位并加速心肌組織再生。Kraitchman等[10]運(yùn)用高敏感放射性核素顯像（SPECT）技術(shù)，跟蹤并觀察被標(biāo)記有放射性示蹤劑的同種異體骨髓干細(xì)胞歸巢到心肌梗死部位的動(dòng)態(tài)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)靜脈注射標(biāo)記的骨髓基質(zhì)細(xì)胞被重新分配，首先定位于肺，24～48h后至非靶器官如肝、腎和脾，注射后第1個(gè)24h梗死心肌組織能夠聚焦和彌漫性攝取骨髓基質(zhì)細(xì)胞并持續(xù)存在至注射后7d。干細(xì)胞向缺血區(qū)定向遷移，即稱為干細(xì)胞的歸巢。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，BMSCs有向缺血部位“歸巢”并自我修復(fù)機(jī)制。骨髓干細(xì)胞抵達(dá)靶器官發(fā)揮修復(fù)作用需要兩個(gè)基本條件，一個(gè)是新近靶器官受損，另外一個(gè)是循環(huán)干細(xì)胞數(shù)量足夠多。其始動(dòng)因素為缺血損傷時(shí)發(fā)生炎癥反應(yīng)，白介素-8、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、單核細(xì)胞趨化蛋白等增加的同時(shí)多種血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增多。AMI后損傷局部VEGF、bFGF呈時(shí)序性表達(dá)增加，對(duì)干細(xì)胞歸巢可能起相應(yīng)調(diào)節(jié)作用，從而增強(qiáng)缺血局部心肌和血管再生[11]。AMI時(shí)伴隨著局部損傷，微環(huán)境改變，細(xì)胞黏附分子、趨化因子、生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)可能構(gòu)成了BMSCs定向遷移的原始動(dòng)力。AMI時(shí)，循環(huán)血中的干細(xì)胞在損傷局部由流動(dòng)狀態(tài)變?yōu)闈L動(dòng)狀態(tài)，然后與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，再穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，黏附定位于缺血組織?！皻w巢”對(duì)損傷部位來(lái)說(shuō)是一個(gè)捕獲BMSCs的主動(dòng)過(guò)程，局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞表達(dá)足夠數(shù)量黏附分子和強(qiáng)趨化因子等對(duì)BMSCs定向遷移、定居是非常重要的[12]。

目前關(guān)于BMSCs歸巢的研究亦為較多。郭素萍[13]制備大鼠心肌梗死模型，通過(guò)心肌病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)檢測(cè)，評(píng)價(jià)動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞對(duì)心肌梗死后24h、7d及14d的治療作用，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探討。24h及7d動(dòng)員組檢測(cè)CD34+陽(yáng)性心肌細(xì)胞（個(gè)/HP）與對(duì)照組相比，明顯增加；7d時(shí)，動(dòng)員組與對(duì)照組缺血周邊區(qū)均有Brdu免疫陽(yáng)性細(xì)胞，與對(duì)照組比（個(gè)/HP），BrdU標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯增多，14d時(shí)對(duì)照組可見大量心肌瘢痕組織；動(dòng)員組瘢痕組織面積明顯小于對(duì)照組，部分血管壁上可見小核深染的細(xì)胞附著，并沿血管壁移行。結(jié)論認(rèn)為動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞對(duì)大鼠缺血心肌有治療作用，其機(jī)制可能是在心肌微環(huán)境中，動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞（包括CD34+細(xì)胞）有向心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的潛能。楊春[14]研究認(rèn)為，骨髓干細(xì)胞歸巢的時(shí)間窗為心梗后10d以內(nèi)，心肌損傷后的炎癥反應(yīng)是骨髓干細(xì)胞歸巢的先決條件，炎癥抑制后限制了骨髓干細(xì)胞歸巢，提示骨髓干細(xì)胞歸巢于缺血心肌是機(jī)體潛在的修復(fù)機(jī)能。楊敏[15]結(jié)扎Wistar大鼠左冠狀動(dòng)脈制作AMI模型，用干細(xì)胞因子（SCF）動(dòng)員骨髓干細(xì)胞，部分大鼠予激素干預(yù)治療，另設(shè)AMI組為對(duì)照組（A組）。制模后24h殺死大鼠，取出心臟，免疫組化法了解歸巢于梗死心肌的CD34+細(xì)胞數(shù)量，心肌組織中炎癥趨化因子SDF-1表達(dá)量，以及HE染色觀察心肌組織學(xué)變化。結(jié)論認(rèn)為，應(yīng)用SCF動(dòng)員AMI大鼠的骨髓干細(xì)胞后，其向梗死灶歸巢的能力增強(qiáng)，較多CD34+細(xì)胞遷移到缺血灶內(nèi)，并向心肌細(xì)胞等分化。骨髓干細(xì)胞動(dòng)員后，心肌梗死灶內(nèi)SDF-1表達(dá)量上調(diào)是吸引骨髓干細(xì)胞歸巢的可能機(jī)制之一。莊瑜[16]觀察到心肌梗死后早期梗死區(qū)SDF-1表達(dá)水平升高；SDF-1能夠促進(jìn)BMSCs歸巢并改善心功能，促進(jìn)毛細(xì)血管增生可能為其改善心功能的機(jī)制之一。馬許輝[17]觀察到在心肌梗死區(qū)邊緣局部注射SDF-1，可以促進(jìn)CD34+骨髓干細(xì)胞向心肌梗死區(qū)歸巢，可能參與毛細(xì)血管增生和壞死心肌的修復(fù)。觀察到在大鼠心肌梗死區(qū)邊緣局部注射VEGF，可以促進(jìn)CD34+BMSCs向心肌梗死區(qū)歸巢，可能參與毛細(xì)血管增生和壞死心肌的修復(fù)。馮金華[18]研究認(rèn)為，rhG-CSF不僅能動(dòng)員BMSCS大量釋放入外周血，同時(shí)還能增加CD34+BMSCs在心肌內(nèi)的歸巢。楊洋[19]亦觀察到rhG-CSF動(dòng)員心肌梗死后大鼠自體骨髓干細(xì)胞到外周血循環(huán)并歸巢于梗死心肌，并可分化成心肌樣細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少心肌梗死范圍，改善心功能，短期觀察rhG-CSF對(duì)肺臟、肝臟、骨骼肌無(wú)明顯組織學(xué)影響。

3 提高BMSCs的動(dòng)員歸巢率是關(guān)鍵

目前BMSCs移植于缺血心肌的實(shí)驗(yàn)研究取得較大的進(jìn)展，但也存在一些亟待解決的問(wèn)題：其一，BMSCs體外誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率較低，因而難于實(shí)現(xiàn)BMSCs體外充分?jǐn)U增和轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞，從而限制了BMSCs移植技術(shù)的普遍推廣運(yùn)用[20]。因此有必要尋找一種高效的誘導(dǎo)分化劑以提高BMSCs分化為心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。其二，BMSCs移植于梗死心肌的存活率較低：心肌梗死區(qū)由于缺少充足的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)成分，骨髓干細(xì)胞移植之后絕大部分細(xì)胞都在7d之內(nèi)凋亡[21]。因此必須探討一種干預(yù)措施能有效地促進(jìn)梗死區(qū)的血管增生，改善血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，形成一個(gè)有利于移植干細(xì)胞存活的微環(huán)境，以提高BMSCs移植于梗死心肌的存活率。其三，骨髓干細(xì)胞動(dòng)員歸巢于心肌的百分率較低：急性心肌梗死之后有少量的骨髓干細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)通道能自行遷移到心肌損傷部位，參與壞死心肌組織的再生，但由于歸巢于心肌梗死區(qū)的骨髓干細(xì)胞數(shù)量極少，其自我修復(fù)的作用也就極為有限。因此，要尋找一種干細(xì)胞動(dòng)員劑，能有效提高外周血液中骨髓干細(xì)胞的數(shù)量，并動(dòng)員其定向歸巢于損傷心肌，誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，以修復(fù)壞死的心肌。上述的3個(gè)問(wèn)題是制約缺血心肌的骨髓干細(xì)胞移植應(yīng)用的瓶頸，也是當(dāng)前干細(xì)胞研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。然而對(duì)于非采用BMSCs移植的AMI個(gè)體來(lái)說(shuō)，解決BMSCs動(dòng)員歸巢的問(wèn)題，探尋提高動(dòng)員歸巢率的藥物顯得尤為重要。

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（本文校對(duì)：王治華 收稿日期：2012-01-15）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.057

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