中藥脂質(zhì)體靶向給藥的研究進(jìn)展

吳黎文聶 玲

中藥脂質(zhì)體靶向給藥的研究進(jìn)展

吳黎文1聶 玲2

中藥脂質(zhì)體靶向性研究近些年受到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。本文以國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)為依據(jù)，將脂質(zhì)體靶向給藥在中藥研究中的進(jìn)展作一綜述，表明脂質(zhì)體靶向給藥已廣泛應(yīng)用在中藥研究中且具有廣闊的前景。

脂質(zhì)體；中藥；靶向給藥；研究進(jìn)展

自發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)以來(lái)，脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在降低藥物毒性、增加藥物在靶點(diǎn)聚集和提高藥物療效等方面起了重要作用。我國(guó)的中藥是純天然制品并能治療很多疑難雜癥，目前，中藥受到全世界的廣泛關(guān)注。中藥脂質(zhì)體是指將中藥包封于類脂質(zhì)雙分子層而制成的一種超微型球狀藥物載體制劑。中藥脂質(zhì)體研究起步雖然較晚，但有其自身優(yōu)勢(shì)如增強(qiáng)藥效、靶向釋藥等特點(diǎn)，其靶向性研究備受重視。

1 脂質(zhì)體靶向釋藥的作用機(jī)理

脂質(zhì)體（liposome）是一種人工膜，在水中磷脂分子親水頭部插入水中，疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25～1000nm不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。脂質(zhì)體理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)類似細(xì)胞膜，又稱為人工生物膜。

中藥脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而通過(guò)受體等激活機(jī)體的自身免疫功能并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的生物利用度，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，減輕不良反應(yīng)，并能靶向性釋藥等。脂質(zhì)體藥物和靶細(xì)胞之間是通過(guò)內(nèi)吞、融合、接觸釋放、吸附、脂質(zhì)交換等方式起作用的。

2 中藥的肝臟靶向給藥

2.1肝臟的被動(dòng)靶向給藥

被動(dòng)靶向是指載藥微粒被巨噬細(xì)胞尤其是肝Kupffer細(xì)胞攝取，因此是通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾等器官。脂質(zhì)體具有可生物降解和免疫原性小等優(yōu)點(diǎn)，可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物。未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體主要分布在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)達(dá)的組織或臟器，能將藥物靶向到肝臟，即脂質(zhì)體有被動(dòng)靶向于肝臟的作用。因此，如果將對(duì)心臟和腎臟有毒性的藥物可明顯降低藥物的毒性。孫鋒等用反相蒸發(fā)法制備馬藺子素脂質(zhì)體，其包封率在 98%以上，粒徑分布在100 nm左右。體外釋放實(shí)驗(yàn)方程比較符合Higuchi模型。袁瓊英等制備了甘草甜素脂質(zhì)體，比較健康志愿者口服甘草甜素脂質(zhì)體和甘草甜素藥片后的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)甘草甜素脂質(zhì)體較甘草甜素片可促進(jìn)甘草甜素轉(zhuǎn)變?yōu)楦什荽嗡嵋约案什荽嗡岬奈铡?/p>

2.2肝臟的主動(dòng)靶向給藥

未加修飾的脂質(zhì)體通過(guò)被動(dòng)靶向過(guò)程，只能達(dá)到系統(tǒng)水平的靶向，沒(méi)有達(dá)到器官或細(xì)胞水平的精確靶向。預(yù)達(dá)到器官或細(xì)胞水平的精確靶向需在脂質(zhì)體上耦連某種識(shí)別分子，即所謂的配體，目前已有將幾種不同類型的配體連接到脂質(zhì)體的表面，形成不同類型的配體改進(jìn)的脂質(zhì)體。這些配體有：糖、抗原、抗體、蛋白質(zhì)、肽類等。姜華等以半乳糖為起始物，采用逆相蒸發(fā)法制備乳糖衍牛物修飾的去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體 （CNL）和去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體（GNL）。實(shí)驗(yàn)測(cè)得脂質(zhì)體表面經(jīng)化合物Gall31-(CH2-CH2-O)2-C14-Hz9修飾后。GNL肝臟靶向效率是CNI的1.8倍，是去甲斑蝥酸鈉注射液的2.9倍。吳超等用薄膜分散法制備甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥脂質(zhì)體后，經(jīng)小鼠尾靜脈給藥，采用HPLC法檢測(cè)去甲斑蝥素在小鼠肝腎中的濃度隨時(shí)間的變化，與去甲斑蝥素水溶液組進(jìn)行比較。結(jié)果GalGAOStNC-LP組在肝臟中組織濃度明顯高于NC-SOL組，肝的靶向指數(shù)大于l，而腎的靶向指數(shù)小于1。說(shuō)明甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥脂質(zhì)體具有肝靶向性，能提高藥物療效，降低毒副作用。

3 心血管的靶向給藥

心腦血管疾病是危害人類生命健康最嚴(yán)重最普遍的疾病之一，由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，藥物用量大，有些還會(huì)引起毒副作用。因此，靶向性藥物載體特異性將藥物導(dǎo)人心血管病變部位，是國(guó)內(nèi)外心血管藥物研究的一個(gè)重大課題。鄧英杰教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組自19世紀(jì)80年代就開始對(duì)脂質(zhì)體給藥載體系統(tǒng)進(jìn)行了大量的研究。目前他們已經(jīng)研制出熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體、主動(dòng)靶向缺血心肌的脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)、水溶性藥物油溶液口服給藥系統(tǒng)、脂質(zhì)體熱敏感凝膠制劑。針對(duì)大部分心血管治療藥物，他們?cè)O(shè)計(jì)制備了心肌靶向脂質(zhì)體。張靈芝用具有腦組織趨向性的甘露糖，血小板膜纖維蛋白原受體配基RGDS肽和β受體配基烯丙洛爾參入脂質(zhì)體膜中，制備成靶向脂質(zhì)體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘露糖脂質(zhì)體攜載的CGRP比單純注射的CGRP在腦脊液和腦組織中的含量明顯增加（P＜0.05或0.01）。王新春等制備的板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體，觀察板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠巨噬細(xì)胞膜脂各組成成分的影響。實(shí)驗(yàn)證明板藍(lán)根磷脂脂質(zhì)體具有極其顯著的保護(hù)細(xì)胞膜脂各組成成分的作用。

4 肺部的靶向給藥

肺靶向脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中形成的微型囊泡。此類脂質(zhì)體屬于長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，影響脂質(zhì)體靶向的主要因素是微粒的粒徑大小與表面性質(zhì)。研究證實(shí)粒徑在7～30 μm的脂質(zhì)體靜注后在肺部蓄積，表面性質(zhì)主要是微粒表面所帶電荷及表面親和力。羅霄的課題組應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)通過(guò)脂質(zhì)體載藥的方式制備出了具有較好肺部定位釋藥的燈盞花素脂質(zhì)體，以安全、無(wú)毒副作用的注射用大豆磷脂(SPC)為載體材料，采用薄膜蒸發(fā)-探頭超聲法和冷凍干燥法制備燈盞花素脂質(zhì)體。通過(guò)對(duì)燈盞花素脂質(zhì)體的制備工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及靶向性研究，達(dá)到了肺靶向的作用。

5 結(jié)腸的靶向給藥

結(jié)腸靶向給藥治療具有很多優(yōu)點(diǎn)：①有些藥物容易被胃酸破壞或者被胰酶代謝而失去治療作用，而藥物在結(jié)腸就不受這些影響，制成結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)可以增加其生物利用度；②蛋白多肽類藥物往往在上消化道中被酶降解，口服給藥困難很大，而大腸中蛋白水解酶含量很低，藥物如運(yùn)送到大腸部釋放，可以解決酶屏障問(wèn)題；③在夜間發(fā)作的哮喘、心絞痛、關(guān)節(jié)炎等疾病的治療中，藥物在結(jié)腸緩慢釋放，將發(fā)揮長(zhǎng)效作用；④治療結(jié)腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、出血性結(jié)腸炎、Crohn癥，藥物在病變區(qū)直接釋放將更有效；⑤治療結(jié)腸直腸癌的靶向給藥系統(tǒng)，可以提高局部藥物濃度，從而提高療效，還可以減少化療藥物對(duì)胃腸道的刺激；⑥殺腸蟲藥和結(jié)腸診斷試劑的結(jié)腸靶向釋放可以減少劑量和副作用。方瑾等采用新型偶聯(lián)劑SATA，將抗人體大腸癌的單克隆抗體與紫杉醇脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體。檢測(cè)結(jié)果顯示，脂質(zhì)體穩(wěn)定性良好制成免疫脂質(zhì)體后，單抗免疫活性不喪失。體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，紫杉醇免疫脂質(zhì)體對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用有明顯的靶向?qū)Ｒ恍?，?duì)人大腸癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒作用優(yōu)于普通脂質(zhì)體和游離藥物， IC50分別為兩者的6.70 和88.7倍，對(duì)非靶細(xì)胞的作用與普通脂質(zhì)體相似。

6 其它靶向給藥

吳燕等采用薄膜分散法制備羥基喜樹堿脂質(zhì)體，用正交試驗(yàn)優(yōu)化了處方，并用氯化殼聚糖包被脂質(zhì)體以增加其靶向性。 藥物平均粒徑為90.9 nm，平均包封率為68%以上。

脂質(zhì)體雖然具有其他劑型不可比擬的種種優(yōu)點(diǎn)，但也表現(xiàn)一系列的不足：①由于一般構(gòu)成脂質(zhì)體膜的主要成分為天然磷脂，其分子中均含有不飽和的脂肪酸鏈，卵磷脂的水解氧化可使膜流動(dòng)性降低，促進(jìn)藥物滲漏，產(chǎn)生毒性。②用常規(guī)方法制得的脂質(zhì)體易于聚集和融合，有效期較短。中藥脂質(zhì)體除上述脂質(zhì)體自身缺陷外，還有以下不足：①中藥成分復(fù)雜，存在有效成分提取、分離、精制的困難；②中藥，特別是復(fù)方脂質(zhì)體由“諸多成分協(xié)同作用而發(fā)揮療效”，在選擇脂質(zhì)體理想質(zhì)量控制指標(biāo)方面尚存在較大困難；③中藥脂質(zhì)體載藥量較小，有時(shí)難以達(dá)到有效血藥濃度；④中藥脂質(zhì)體穩(wěn)定性較差，有待進(jìn)一步解決；⑤中藥脂質(zhì)體滲漏現(xiàn)象的解決存在一定的技術(shù)困難；⑥某些脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，要想從實(shí)驗(yàn)走向大規(guī)模生產(chǎn)還有相當(dāng)一段距離要走。

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，高分子材料的不斷涌現(xiàn)，中藥提取、分離純化技術(shù)的改進(jìn)，新型脂質(zhì)體研究進(jìn)一步深入，可以預(yù)見中藥脂質(zhì)體必將得到深入的研究和快速的發(fā)展。

[1]何偉,盧偉伸.肝靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)海洋藥物,2004,3:46-48.

[2]孫鋒,戴俊東,呂萬(wàn)良,等.馬藺子素脂質(zhì)體的體外藥劑學(xué)性質(zhì)研究[J].中國(guó)新藥雜志,2005,14(1):57-61.

[3]袁瓊英,劉厚鈺,周康,等.甘草甜素脂質(zhì)體和甘草甜素的藥動(dòng)學(xué)比較[J].中國(guó)新藥雜志, 2005,14(7):903-905.

[4]姜華,楊景明.半乳糖衍生物修飾去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性研究 [J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2009,22(3):277-279.

[5]吳超 ,郭偉英.甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥素脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)肝靶向性研究[J].遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,29(6):490-491,495.

[6]張靈芝,唐朝樞.脂質(zhì)體藥物載體靶向治療心血管病[J].醫(yī)學(xué)研究通訊,2001,30(2):15-16.

[7]王新春,許平,劉北彥,等.板藍(lán)根磷脂對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠巨噬細(xì)胞膜脂成分的保護(hù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2005,14(7):577-578.

1湖北省黃梅縣杉木鄉(xiāng)衛(wèi)生院，湖北黃梅 435500

2安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽蚌埠 233000