微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

魏吟秋

微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

魏吟秋

目的綜述了微乳用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的作用機(jī)制及應(yīng)用前景。方法查閱近年來的國內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)資料并進(jìn)行總結(jié)。結(jié)論微乳經(jīng)皮給藥是目前藥物制劑研發(fā)熱點之一，是一種無創(chuàng)傷性給藥的新途徑，具有很好的應(yīng)用前景。

微乳；經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems,TDDS）是藥物通過皮膚吸收的一種給藥方法，藥物應(yīng)用于皮膚上后，穿過角質(zhì)層，到達(dá)真皮層，再由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱為經(jīng)皮吸收[1]。經(jīng)皮給藥是目前藥物制劑研發(fā)熱點之一，與普通制劑相比，是一種新的無創(chuàng)傷性的給藥途徑，可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)及胃腸道的降解，提高生物利用度；維持持久、恒定、可控的血藥濃度，提高療效，減少毒副作用，且給藥方便[2]。但由于皮膚的屏障作用，除少數(shù)劑量小和適宜溶解特性的小分子藥物外，大部分藥物難以通過角質(zhì)層，經(jīng)皮滲透速率和滲透量難以滿足臨床治療的需要，從而限制了經(jīng)皮給藥的應(yīng)用開發(fā)，因此尋找合適的促滲方法或選擇適宜的透皮載體來提高藥物的經(jīng)皮滲透速率，成為開發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。

藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑是表皮途徑，即藥物透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。一般認(rèn)為藥物通過皮膚的滲透是被動擴(kuò)散過程，因此溶解度越大、皮膚表面的藥物濃度越高、皮膚兩側(cè)的濃度差越大等越有利于藥物的透皮吸收。在整個經(jīng)皮滲透過程中，富含類脂的角質(zhì)層起主要屏障作用。

1 目前增加藥物滲透速率主要有以下幾個方面[1,2]

物理方法：超聲波法、離子導(dǎo)入法、電穿孔法、微針技術(shù)、激光、熱能促進(jìn)的經(jīng)皮給藥?；瘜W(xué)方法：透皮促進(jìn)劑；對藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，合成具有較大透皮速率的前體藥物。藥劑學(xué)新技術(shù)方法：脂質(zhì)體、微乳、醇質(zhì)體、非離子表面活性劑囊泡（類脂質(zhì)體）、固體脂質(zhì)納米粒等。其中，脂質(zhì)體、微乳是目前最主要的、運用最多的藥劑學(xué)方法。兩者作為藥物的載體，具有較強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用。但是，脂質(zhì)體只能到達(dá)角質(zhì)層下皮膚的較淺部位，而不能到達(dá)皮膚深部，對全身性治療的藥物用脂質(zhì)體作促透劑時，其效果是有限的[3]，同時也存在包封率小、磷脂易氧化等缺點。與脂質(zhì)體相比，微乳熱力學(xué)穩(wěn)定性好，粒徑為10～100nm，能自發(fā)形成，不需加熱，工藝簡單，易于制備和保存[2]，適合用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

2 微乳給藥載體的優(yōu)點[4]

2.1增加藥物的溶解度微乳對藥物具有很強(qiáng)的增溶作用，并可以同時包容不同的脂溶性藥物。由于膠團(tuán)的形成可大大提高難溶性藥物的溶解度。微乳的經(jīng)皮滲透速率通常與皮膚表面上的藥物濃度梯度有關(guān)。因此，微乳增加了藥物的溶解度，從而使得經(jīng)皮滲透速率增加。

2.2 可以避免藥物與周圍環(huán)境直接接觸，提高其穩(wěn)定性。

2.3提高藥物的靶向性要提高藥物的靶向性，可以對化學(xué)藥物進(jìn)行前藥改造，化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，連接合適的功能基團(tuán)，增強(qiáng)藥物與某些特定組織器官的親和力，提高靶向性；增強(qiáng)藥物的靶向性主要是通過藥劑學(xué)方法，將藥物包裹于具有特殊的載體中，這種載體應(yīng)具有對特定的組織器官有很強(qiáng)的親和力。也可在給藥載體上連接某些特定的基團(tuán)，起到主動靶向作用。微乳在體內(nèi)易被巨噬細(xì)胞吞噬，可選擇性分布到肝、脾等部位，具有淋巴定向作用。張莉[5]等研究了去甲斑蟄素微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)、組織分布和體外藥效學(xué)等。結(jié)果顯示，去甲斑蟄素微乳肝靶向效率Re為1.62，與肝臟具有很強(qiáng)的組織親和力，具有較好的靶向性，而去甲斑蟄素在腎臟中分布明顯減少。

2.4提高生物利用度微乳的粒徑一般在 100nm以內(nèi)，且分布均勻，增加藥物與機(jī)體的接觸面積，表面活性劑的存在使藥物易通過胃腸壁的水化層和皮膚表皮；帶正電荷的微乳可增加藥物對胃壁的滲透能力，提高藥物的生物利用度。Kim[6]等制備了聯(lián)苯雙酯微乳前藥，體內(nèi)實驗表明，該微乳前藥與聯(lián)苯雙酯的羧甲纖維素鈣溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

2.5 微乳可以延緩藥物的釋放，延長在體內(nèi)的滯留時間。

2.6 微乳是熱穩(wěn)定性系統(tǒng)，制備工藝簡單，適合蛋白多肽類藥物。但是，微乳的界面波動性對其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性具有影響，特別是高濃度的表面活性劑和助表面活性劑引起的毒性和刺激性問題影響了微乳的應(yīng)用。

3 微乳經(jīng)皮給藥的作用

微乳粒徑在 10～100nm，分散均勻，能夠使被包容的藥物分散度提高，從而促進(jìn)藥物的透皮吸收[7,8]；同時，微乳對親脂性與親水性藥物具有良好的溶解性，與角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)雙分子層有較高的相容性，能穿透角質(zhì)層進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮全身治療作用；微乳液滴的特殊構(gòu)造，經(jīng)皮給藥后的藥物釋放時間更長，血藥濃度更加平穩(wěn)[9,10]。因此，微乳常作為經(jīng)皮給藥的載體。

3.1增加難溶性藥物的溶解度對難溶性藥物有很好的增溶作用，在皮膚兩側(cè)快速形成較高的濃度梯度，從而大大提高藥物的經(jīng)皮滲透速率。微乳的增溶主要體現(xiàn)在油相有較強(qiáng)的溶解能力和結(jié)構(gòu)中的油水界面膜為藥物提供更多的溶解空間。

3.2影響角質(zhì)的結(jié)構(gòu)微乳不僅可以增大藥物的溶解度，其油相可以影響角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。微乳進(jìn)入角質(zhì)層，其親脂區(qū)與角質(zhì)層親脂末端相互作用，破壞其結(jié)構(gòu)緊密性，增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層的流動性，親脂區(qū)的藥物可直接進(jìn)入角質(zhì)層的脂質(zhì)中，增加藥物的經(jīng)皮滲透吸收[11]。油酸和肉豆蔻酸異丙酯作為微乳油相具有經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑的作用。微乳結(jié)構(gòu)中的親水區(qū)可增強(qiáng)角質(zhì)層的水合作用破壞角質(zhì)層水性通道，促進(jìn)藥物滲透吸收。

3.3 由于微乳的粒徑一般在10～100nm，且分布均勻，其大小基本和皮膚毛囊的大小相近，因此，可以完整通過毛囊后被吸收[12]。

3.4 藥物從微乳中析出后，增大了作用靶位的藥物濃度，形成較高藥物濃度梯度，從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。

3.5 溶解在微乳中的弱酸或弱堿性藥物，能形成離子對通過皮膚[13]。

4 討論

微乳具有很強(qiáng)的溶解能力和良好的經(jīng)皮滲透性能，通過經(jīng)皮給藥可以使藥物進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮全身治療作用。由于皮膚的屏障作用，藥物緩慢滲透進(jìn)入體循環(huán)，持續(xù)釋放，達(dá)到緩釋的功能，保持體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，避免了上下波動，減少了藥物的不良反應(yīng)。因此，微乳是一種極具有潛力的經(jīng)皮給藥載體，越來越受到人們的重視。隨著研究的深入，微乳經(jīng)皮給藥將有更廣闊的發(fā)展前景，并將能得到廣泛的應(yīng)用。

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