消化系統(tǒng)的真菌感染

杜笑青 周文明

(安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，合肥 230032)

近年來，隨著高效廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是AIDS的出現(xiàn)，條件致病性真菌引起的消化系統(tǒng)真菌病日益增多，新的致病菌不斷出現(xiàn)，病情也日趨嚴(yán)重。在消化系統(tǒng)真菌感染中，肝臟受累最常見，食管及口腔也常累及。

1 消化系統(tǒng)真菌感染的病原菌及感染途徑

引起消化系統(tǒng)真菌感染的最常見病原菌是曲霉菌、念珠菌，少見的為莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、隱球菌等，據(jù)德國 Schulze J［1］報(bào)道，念珠菌屬存在于70%的健康成年人中。Dynowska等［2］近20 a間通過在胃腸道用棉球拭子采取樣本發(fā)現(xiàn)酵母菌的41種有25種來自于胃腸道。Oktedalen等［3］報(bào)道HIV感染的患者經(jīng)常遭受胃腸道的機(jī)會(huì)性真菌感染和其他病原微生物感染，其中最常見的是白念珠菌。波蘭Pacholczyk等［4］報(bào)道真菌感染的發(fā)生率 (IFIs)在肝臟移植患者中最為常見。在肝臟移植中，較為常見的真菌感染有白念珠菌、曲霉菌、新生隱球菌。Pacholczyk等［4］通過對175例肝移植患者進(jìn)行長期的觀察發(fā)現(xiàn)，真菌發(fā)生率為17.7%，其中包括24例念球菌屬，6例曲霉菌屬，1 例新生隱球菌屬。Milosevic＇I等［5］觀察了146位獲得性免疫缺陷的患者，其中78位患有不同程度的食管炎，念珠菌感染為最主要的病因，發(fā)生率為40.41%。日本學(xué)者 Yamamoto等［6］觀察了25名消化系統(tǒng)患者，其中肝病20例 (12名肝細(xì)胞癌、5名肝硬化、2例爆發(fā)型肝炎、1名結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)，膽囊癌2例，胰腺癌3例，這些病例中14例感染念珠菌屬，9例感染曲霉菌屬，2例感染隱球菌屬。

消化系統(tǒng)真菌感染通常是由正常菌群失調(diào)、肝臟移植、手術(shù)損傷等造成的。胃腸鋇餐造影及內(nèi)鏡的使用使創(chuàng)面暴露易受真菌的感染;呼吸道也是系統(tǒng)性真菌入侵的門戶;HIV感染的患者機(jī)體免疫力下降，口腔及咽喉部位正常定植的白念珠菌可變?yōu)闂l件致病菌進(jìn)入胃腸道;藥癮者常通過污染的注射器進(jìn)入。

2 消化系統(tǒng)真菌感染的診斷

消化系統(tǒng)真菌感染在臨床上難于診斷，甚至經(jīng)常致死。對于絲狀真菌，尤其是對于接合菌和雙相菌，進(jìn)行組織切片檢驗(yàn)和適當(dāng)?shù)娜旧哂袥Q定性意義;曲霉菌在組織生長過程中，會(huì)向血液中釋放真菌細(xì)胞壁的組成部分-半乳甘露聚糖，血液中半乳甘露聚糖 (GM)抗原是侵襲性曲霉菌病 (IA)的早期標(biāo)記［7］，有診斷試驗(yàn)證實(shí)血液中半乳甘露聚糖 (GM)抗原對侵襲性曲霉菌病 (IA)診斷的靈敏度為81.1%，特異度為88.2%，GM實(shí)驗(yàn)常可在患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前5～8 d獲得陽性結(jié)果，但是受某些含甘露聚糖的食物和哌拉西林的影響很容易出現(xiàn)假陽性;(1，3)-β-D-葡聚糖抗原存在于除接合菌以外所有的真菌細(xì)胞壁上，以酵母樣真菌含量最高，當(dāng)真菌進(jìn)入血液或系統(tǒng)性組織后，經(jīng)吞噬細(xì)胞的吞噬、消化等處理后，(1，3)-β-D-葡聚糖可從胞壁中釋放出來，從而使血液及其他體液 (尿、腦脊液、腹水、胸水等)中 (1，3)-β-D-葡聚糖含量增多，(1，3)-β-D-葡聚糖抗原檢測方法也稱為 G試驗(yàn) (G-test)，G試驗(yàn)作為真菌病的微生物學(xué)依據(jù)，已廣泛應(yīng)用于臨床，具有一定的診斷價(jià)值，一項(xiàng)對已確診侵襲性念珠菌病的研究顯示，G試驗(yàn)敏感性為70%，特異性為87%;乳膠凝聚法檢測血清、腦脊液、胸腔積液和感染患者的隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)，是隱球菌病快速和早期的主要手段，特異度高，CSF標(biāo)本檢測敏感性可達(dá)98%，特異性達(dá)99%，還可通過動(dòng)態(tài)觀察抗原量的升降來判斷療效和預(yù)后;念珠菌可產(chǎn)生大量的D-阿糖醇并釋放入血，系統(tǒng)性念珠菌感染患者血清中有較高的D-阿糖醇水平，也有較高的D-阿糖醇/肌酐比率;Cand-Tec抗原是指可用念珠菌屬檢測系統(tǒng)檢測的一類念珠菌蛋白抗原，是一種早期診斷深部真菌感染的有效方法，其特異性和敏感性分別可達(dá)到76.9%和87.5%;烯醇化酶廣泛存在于真菌生物細(xì)胞中，白念珠菌感染時(shí)會(huì)大量釋放該酶，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在深部真菌感染時(shí)其敏感性和特異性分別為75%和96%，但是由于其檢測較困難，臨床應(yīng)用較少。專家共識(shí):真菌的血液培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢測依舊是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［8-10］。

3 各種病原真菌引起消化系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)、病理特征

3.1 肝臟的真菌感染

毛霉菌病是一種少見的機(jī)會(huì)性感染，且具有較高的死亡率。Li等［11］報(bào)道了1例肝毛霉菌病感染，基本癥狀是腹痛和黃疸，對其行肝臟部分切除，后給予伊曲康唑100 mg，2次/d，情況好轉(zhuǎn)。肝移植術(shù)后相關(guān)的真菌感染具有較高的發(fā)生率和致死率，Zicker等［12］報(bào)道，肝移植術(shù)后，酵母菌屬和曲霉菌屬是最常見的兩種病原體，分別占到了真菌感染的82%和9%，曲霉菌感染常發(fā)生在移植術(shù)后的早期。肝臟的隱球菌感染很少見，大多數(shù)的隱球菌肝感染表現(xiàn)為肝炎、膽管炎及微膿腫，CT掃描也很難鑒別隱球菌性肝膿腫和化膿性肝膿腫，Liu等［13］報(bào)道1例新生隱球菌導(dǎo)致的肝膿腫，患者有發(fā)熱、頭疼及食欲差等癥狀，最具特征性的表現(xiàn)是右上腹觸診有深壓痛，X線斷層攝影發(fā)現(xiàn)肝左葉有1個(gè)3 cm左右的病變，治療予兩性霉素 B 0.6 mg·Kg-1·d-1，連續(xù)7周的累積劑量達(dá)到1 335 mg，治療后隱球菌抗原滴度降低。組織學(xué)中，真菌侵犯肝臟可以有三種表現(xiàn):播散型、肉芽腫型、混合型。播散型表現(xiàn)為組織中彌散著吞噬了真菌的巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)的浸潤;肉芽腫型由不同形態(tài)的肉芽腫構(gòu)成，內(nèi)有大量不同程度的炎性細(xì)胞;混合型則介于兩種形態(tài)之間。

3.2 食管的真菌感染

酵母菌屬是一種新近出現(xiàn)的機(jī)會(huì)感染性真菌，常形成血液播散性感染，這種感染常與益生菌的攝入有關(guān)。釀酒酵母菌性食管炎是很少見的一種真菌病，Kliemann等［14］報(bào)道1例釀酒酵母菌性食管炎合并食管癌的病例，患者為一名47歲的男性，3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難，腹瀉，發(fā)熱，胸部的X線斷層成像可見食管擴(kuò)張，橫膈以上有流動(dòng)性內(nèi)容物，食管壁增厚，通過食管胃十二指腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管上三分之一處有外生性的贅生物，組織病理學(xué)檢測為中等分化程度的鱗狀細(xì)胞癌，同時(shí)發(fā)現(xiàn)棘層增厚、細(xì)胞壞死及透明的真菌菌絲。在贅生物的黏膜底部有類似念珠菌性食管炎的白色斑塊，25℃時(shí)真菌培養(yǎng)為釀酒酵母菌，治療予氟康唑400 mg/d，連續(xù)應(yīng)用7 d，患者的臨床癥狀緩解 (包括胸骨后疼痛、惡心、呼吸困難)。Brunaldi等［15］報(bào)道 1例食管巴西副球孢子菌感染，患者男，55歲，近1個(gè)月出現(xiàn)飯后上腹部和胸骨后疼痛，吞咽痛，傍晚低熱，干咳，體重下降，體格檢查可見肝脾腫大，上消化道內(nèi)鏡檢查在食管的遠(yuǎn)端三分之一可見一個(gè)深在性潰瘍，沒有纖維素沉積，食管破損處取標(biāo)本進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，活組織檢查可見破潰處覆蓋有纖維素-白細(xì)胞分泌物，黏膜的固有層有大量的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞組成的炎癥性混合物，無炎性肉芽腫的證據(jù)，并可見許多小的、環(huán)形的帶有雙折射的光暈結(jié)構(gòu)，用格莫瑞-烏洛托品和銀染色，可見大量環(huán)形、不同尺寸的雙壁真菌細(xì)胞，伴有單一或多個(gè)芽孢。

3.3 胃腸的真菌感染

胃腸的真菌感染多是在身體免疫力低下時(shí)，胃腸黏膜的屏障作用遭到損壞引起的。念珠菌屬屬于胃腸道正常菌群，白念珠菌性胃腸炎多引起腹瀉，在腹瀉的病因中位居第二，屬于典型的機(jī)會(huì)性感染［16］;也有報(bào)道全身性的念珠菌播撒感染大多是由定植在胃腸道內(nèi)的念珠菌移位引起的，與中性粒細(xì)胞的減少和黏膜的破壞有密切的關(guān)系［17］。

網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病是由組織胞漿菌屬引起的一種系統(tǒng)性真菌病，它是美洲某些區(qū)域的地方病，大多數(shù)的莢膜組織胞漿菌感染是無癥狀的或是僅有輕微的亞急性流感癥狀，但是它也可以導(dǎo)致致命的感染，胃腸的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病通常在播散性感染的情況下發(fā)生。Canelo-Aybar等［18］報(bào)道1例胃腸的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病，患者男，72歲，在搬家定居到秘魯?shù)脑忌? a后出現(xiàn)間歇性腹瀉，無膿血、黏液，后變?yōu)槌掷m(xù)性的腹瀉并且伴有反射功能減退、惡心嘔吐，惡病質(zhì)，發(fā)熱38～39℃，肝臟向右下方移位2 cm，四肢凹陷性水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查異常 (血紅蛋白8.38 g/L，白蛋白 93 g/L，球蛋白 2.99 g/L、凝血酶原時(shí)間為 60 s、血小板 75 000 μ/L)，鋇餐造影顯示空腸和部分回腸結(jié)構(gòu)紊亂，內(nèi)鏡顯示淺表性胃炎伴十二指腸皺折變形，結(jié)腸基底部潰瘍，組織活檢可見胞漿內(nèi)的巨噬細(xì)胞，血清學(xué)檢查可見大量組織胞漿菌，治療予兩性霉素B 1 mg·Kg-1·d-1，不幸的是，患者 5 d后因休克而死亡;組織胞漿菌感染大多數(shù)是無癥狀的，只有不到5%的患者有輕微的亞急性肺部癥狀，然而免疫力低下者可發(fā)展為進(jìn)行性、播散性網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病 (PDH)，PDH是一種肺外組織受累的，連續(xù)觀察3周不能緩解的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病，其危險(xiǎn)因素包括:AIDS，免疫力低下，免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及TNF-α抑制劑的使用，年老。尸檢中發(fā)現(xiàn)70%的PDH可累及胃腸道，只有3%～12%的感染者有臨床癥狀，有臨床癥狀的組織胞漿菌胃腸感染，30% ～50%表現(xiàn)為發(fā)熱、體重減輕、腹瀉，30% ～100%的病例體檢可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，66%的病例通過CT可見腹部淋巴結(jié)腫大，腸道并發(fā)癥包括腸出血，腸穿孔，腹膜炎以及腸道營養(yǎng)吸收不良癥，然而，累積到胃的僅有4%，雖然整個(gè)胃腸道都可被累積，但是回腸末端卻是最多見的，與其含有豐富的淋巴組織有密切關(guān)系;對于免疫力低下和播散型感染的患者，血清學(xué)抗體檢查敏感性較低，90%的患者尿液中可查見網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌抗體，然而當(dāng)疾病僅僅局限在胃腸道局部時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，85%的患者真菌培養(yǎng)陽性，特征性病理可總結(jié)為:①內(nèi)鏡下沒有明顯的異常，但是黏膜的固有層可發(fā)現(xiàn)真菌。②巨噬細(xì)胞集聚形成的假息肉。③組織壞死形成的潰瘍。④局限性的炎癥。

巴西芽生菌病是一種由雙相性真菌-巴西副球孢子菌引起的，僅局限于拉丁美洲地區(qū)的系統(tǒng)性真菌病，León等［19］報(bào)道1 例34 歲的男性患者，自述腹瀉18個(gè)月、疼痛性的口腔潰瘍、吞咽困難、體重減輕、干咳，起初被診斷為類圓線蟲病，給予伊維菌素治療，體格檢查發(fā)現(xiàn)口唇、上顎、左鼻孔、右足多發(fā)潰瘍，皮損部位培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)巴西副球孢子菌，尿液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌和巴西副球孢子菌，結(jié)腸鏡檢可見回腸末端和整個(gè)結(jié)腸多發(fā)性潰瘍，結(jié)腸組織切片鏡檢可見莢膜組織胞漿菌和巴西副球孢子菌的芽孢，通過靜脈滴注兩性霉素B，口服伊曲康唑，取得了良好的臨床效果。

3.4 闌尾的真菌感染

闌尾的真菌感染報(bào)道的比較少，主要是因?yàn)殛@尾發(fā)生炎癥后經(jīng)常通過手術(shù)割除，極少再作進(jìn)一步研究，致使真菌感染的病例被遺漏。ter Borg等［20］報(bào)道1例毛霉菌性闌尾炎波及肝臟的病例，患者為1名27歲的女性，因患有急性淋巴細(xì)胞白血病而化療，導(dǎo)致胃腸道屏障功能降低，感染的早期癥狀為高熱，各種廣譜抗生素治療無效，右下腹劇痛、腹瀉，緊接著右下腹出現(xiàn)炎癥浸潤、腸梗阻、黃疸，為了明確診斷，用探針吸引術(shù)提取受累的肝組織，吉姆薩染色和真菌培養(yǎng)顯示為毛霉菌感染，行外科切除術(shù)并予兩性霉素B 1 mg·Kg-1·d-1，連續(xù)應(yīng)用2個(gè)月，取得了良好的效果。

3.5 腹腔的真菌感染

腹腔，內(nèi)襯腹膜，由體壁、橫膈膜和盆底圍成，其內(nèi)容納胃、肝、膽囊、脾臟、胰、腎臟、腸、闌尾、膀胱、泌尿系等其他內(nèi)臟器官，各個(gè)臟器的真菌感染均有可能透過臟器波及腹腔。莢膜組織胞漿菌屬于一種雙相性真菌，多在某些區(qū)域流行，感染者中只有不到1%的人有臨床癥狀，體內(nèi)存活的莢膜組織胞漿菌可保持一種潛伏狀態(tài)，只有在身體免疫力低下時(shí)才可被重新激活，較少引起腹腔感染，F(xiàn)rank KM等［21］人報(bào)道1例網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌病合并腹膜后血腫，此患者患有15 a的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，長期服用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、益賽普、強(qiáng)的松等免疫抑制劑和皮質(zhì)激素，自述低熱、寒戰(zhàn)、疲乏無力、惡心嘔吐、上腹部腹痛，口服左氧氟沙星，500 mg/d;5 d后，體溫升至40℃，伴有頭痛，胸片X線檢查、血液化學(xué)診斷和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。幾天后因?yàn)楦雇锤姑?、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱寒戰(zhàn)、黃疸、肝功異常 (丙氨酸轉(zhuǎn)移酶147 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶291 U/L，堿性磷酸酶455 U/L)，白細(xì)胞升高(1.76×104/mm3)，血小板減少 (8.6 ×104/mm3)收治入院，計(jì)算機(jī)斷層掃描、用亞氨基二乙酸的肝膽閃爍掃描術(shù)及超聲波掃描聯(lián)合檢查發(fā)現(xiàn)膽囊壁輕微的彌漫性肥厚，輕微的肝脾腫大及膽周流動(dòng)性液體，這些診斷基本符合膽囊炎的診斷，暫時(shí)沒有足夠的證據(jù)提示膽石癥、膽

囊擴(kuò)張及膽囊膿腫;尿檢提示白念珠菌陽性，血液涂片發(fā)現(xiàn)酵母菌，治療予靜脈注射米卡芬凈，100 mg/24 h，血培養(yǎng)提示莢膜組織胞漿陽性，肝組織標(biāo)本的真菌染色檢查發(fā)現(xiàn)許多組織胞漿菌屬，但無肉芽腫的表現(xiàn)，針對組織胞漿菌屬抗原的定量酶免疫分析法測定出患者血清標(biāo)本的組織胞漿菌濃度為0.6 ng/mL，這個(gè)濃度高于陽性的截?cái)嘀?，卻低于校正曲線的最低濃度，這種檢驗(yàn)方法在小便中敏感程度最高，但這個(gè)患者在小便中卻未發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌;患者廣泛的腹膜后血腫導(dǎo)致腹壓持續(xù)增大，左腎出現(xiàn)部分節(jié)段的梗塞，盡管沒有鑒定出腹膜后血腫的特定病因，它還是很可能與彌散性的莢膜組織胞漿菌感染引起的消耗性凝血障礙有關(guān)，患者最終因急性腎衰而死亡。

4 消化系統(tǒng)真菌感染的治療

念珠菌屬生物膜的形成是其持續(xù)感染的眾多因素之一，兩性霉素B和米卡芬凈仍舊是對抗有生物膜形成的念珠菌屬的積極有效的藥物，兩性霉素B是治療慢性播散型念珠菌病的基礎(chǔ)藥物，兩性霉素B脂質(zhì)體可以用來治療忍受不了兩性霉素B的副作用和對兩性霉素B耐藥的患者;伏立康唑?qū)﹄y治性患者效果良好，可以作為治療念珠菌病的二線藥物，靜脈給藥時(shí)，伏立康唑的規(guī)定劑量是4 mg/kg，2次/d，口服劑量是200 mg/次，但是持續(xù)口服會(huì)產(chǎn)生肝毒性。治療隱球菌感染時(shí)，可用伊曲康唑和泊沙康唑混合使用。治療絲狀真菌的最有效藥物是泊沙康唑;而在治療接合菌時(shí)，兩性霉素 B功效最強(qiáng)，泊沙康唑次之，伏立康唑最弱［22-24］。

5 結(jié) 語

消化系統(tǒng)真菌感染因其高發(fā)病率和致殘率逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注，某些消化系統(tǒng)真菌感染甚至可以威脅患者生命，因其屬于深部真菌病，臨床表現(xiàn)不典型，診斷和治療困難，再加上臨床醫(yī)生對此不太熟悉及一些實(shí)驗(yàn)室不具備條件去培養(yǎng)、鑒別真菌，所以由真菌引起的消化系統(tǒng)感染很容易被誤診、漏診，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及臨床的廣泛應(yīng)用，消化系統(tǒng)感染的真菌檢出率會(huì)明顯上升，真菌作為一種潛在的機(jī)會(huì)致病菌應(yīng)引起臨床和實(shí)驗(yàn)室的高度重視。任何消化系統(tǒng)癥狀伴有不明原因的發(fā)熱、粒細(xì)胞減少、體重減輕，經(jīng)廣譜抗生素治療4 d以上無效或起初有效，但3～5 d后再出現(xiàn)發(fā)熱者，在積極尋找病因的同時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥。盡管消化系統(tǒng)真菌感染的診治已取得了很大進(jìn)展，但仍有許多問題有待解決，如某些感染無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗真菌藥物種類少，耐藥突出問題，不良反應(yīng)多等。因此，如何預(yù)防深部真菌感染，進(jìn)一步提高消化系統(tǒng)真菌病的早期診斷率，開發(fā)新型高效抗真菌藥及合理的綜合治療，仍是今后研究的重點(diǎn)和努力的方向。

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