降鈣素原在真菌感染診斷中的臨床價(jià)值

涂波 張昕 李豐衣 聶為民 趙敏

(解放軍第302醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心，北京 100039)

真菌是廣泛存在于自然界的生物，與人類維持著共生狀態(tài)。但是，隨著廣譜抗細(xì)菌藥物、免疫抑制劑及化療藥物的廣泛應(yīng)用，艾滋病、惡性腫瘤等疾病發(fā)病率的增加，以及器官移植、各種創(chuàng)傷性檢查手段的開(kāi)展，真菌感染在感染性疾病中的比例也明顯升高。如何及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷真菌感染，占得治療先機(jī)，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。目前臨床診斷真菌感染主要方法包括:涂片直接鏡檢、培養(yǎng)、乳膠凝集試驗(yàn)、ELISA、核酸檢測(cè)、組織病理診斷、真菌毒素檢測(cè)以及血漿1，3-β-D-葡聚糖檢測(cè) (G試驗(yàn))、曲霉半乳甘露聚糖抗原測(cè)定 (GM試驗(yàn))等，其中真菌培養(yǎng)是目前鑒定真菌的唯一方法;但以上方法均存在各自局限性。自1993年Assicot等［1］首次報(bào)道降鈣素原 (procalcitonin，PCT)可作為診斷細(xì)菌感染的早期標(biāo)志物以來(lái)，該指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷和鑒別診斷。在2001年華盛頓國(guó)際膿毒癥會(huì)議上，把PCT作為了膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［2］。近些年，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者先后對(duì)降鈣素原在真菌診斷中的應(yīng)用也進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)將文獻(xiàn)綜述如下。

1 降鈣素原的特點(diǎn)

PCT是一種無(wú)激素活性的降鈣素的前肽糖蛋白，由116個(gè)氨基酸組成。生理情況下，甲狀腺C細(xì)胞可產(chǎn)生極少量的PCT，健康人血清中PCT的含量極少，其值＜0.1 ng/mL。但在細(xì)菌感染時(shí)，除甲狀腺外，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，以及肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞都能合成分泌PCT，此時(shí)血清PCT水平會(huì)明顯升高，隨著感染進(jìn)展或好轉(zhuǎn)而持續(xù)高水平或逐漸下降。Oberhoffer等［3］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，脂多糖能在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)大量PCT生成，提示脂多糖可能直接促進(jìn)PCT mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)翻譯。目前認(rèn)為PCT是一種非固醇類抗炎物質(zhì)，在調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用，因此PCT對(duì)診斷感染有指導(dǎo)意義，尤其對(duì)重癥感染診斷價(jià)值更高。PCT濃度的升高不受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的影響。當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重的細(xì)菌感染時(shí)，即使患者處于免疫抑制狀態(tài)或尚無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，血漿中PCT濃度也可明顯升高，其升高程度與感染的嚴(yán)重度呈正相關(guān)。Ghorbani［4］報(bào)道 PCT濃度與膿毒性休克、血培養(yǎng)結(jié)果有著顯著的相關(guān)性，高濃度PCT可以從系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征及不同程度感染階段分辨出膿毒性休克。孫萬(wàn)權(quán)等報(bào)道［5］細(xì)菌感染時(shí)PCT濃度升高，但在清潔手術(shù)創(chuàng)傷、病毒感染或局部炎癥時(shí)則保持低水平，是PCT有別于其他炎癥指標(biāo)的特征之一，并可作為鑒別病毒感染和細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)。

2 降鈣素原在真菌感染診斷中的應(yīng)用

2.1 降鈣素原與侵襲性真菌病

近年來(lái)，由于造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植的廣泛開(kāi)展，高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物、廣譜抗生素的應(yīng)用，以及各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等，臨床上侵襲性真菌病的發(fā)病率明顯上升。侵襲性真菌病也成為免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。如果能盡早明確診斷真菌感染，盡快進(jìn)行針對(duì)性抗真菌治療，會(huì)大大降低病死率。我國(guó)學(xué)者任麗娟等［6］通過(guò)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，33例血培養(yǎng)陽(yáng)性的真菌感染患者中，PCT＞2 ng/mL者23例(占69.7%)，明顯高于培養(yǎng)陰性的對(duì)照組(9%)，結(jié)果表明真菌血液感染患者的預(yù)后與PCT的檢測(cè)結(jié)果明顯相關(guān)。但該研究未對(duì)兩組患者是否合并細(xì)菌感染等基線情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。馬曉薇等［7］通過(guò)對(duì)真菌血癥及細(xì)菌血癥兩組患者進(jìn)行對(duì)比研究得出與之相反的結(jié)論。當(dāng)PCT＜0.5 ng/mL時(shí)，真菌感染組36例占73.47%，細(xì)菌感染組5例占9.62%;當(dāng) PCT≥0.5 ng/mL時(shí)，診斷細(xì)菌感染的敏感度為90.38%，特異度為73.47%。結(jié)論提示，對(duì)于有臨床感染征象的患者，PCT＜0.5 ng/mL時(shí)，高度提示真菌感染;PCT可以作為鑒別真菌與細(xì)菌的一個(gè)有效的臨床輔助診斷指標(biāo)。Charle等［8］的研究顯示，PCT可以準(zhǔn)確的鑒別細(xì)菌菌血癥和真菌菌血癥，低的PCT值 (0.96 ng/mL)是診斷真菌菌血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。于是，我們進(jìn)一步查閱近年的相關(guān)文獻(xiàn)。Petrikkos等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在鑒別真菌感染和細(xì)菌感染過(guò)程中，當(dāng)降鈣素原＜0.5 ng/mL并聯(lián)合甘露聚糖抗原時(shí)，更支持真菌感染。Brodská H等［10］對(duì)166例血培養(yǎng)陽(yáng)性的患者進(jìn)行隊(duì)列分析，78例革蘭陰性細(xì)菌菌血癥患者的PCT水平均顯著高于83例革蘭陽(yáng)性細(xì)菌及5例真菌菌血癥患者，而三組患者之間CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得一提的是，在真菌感染患者中，PCT水平與檢測(cè)時(shí)限有一定關(guān)系。Prat等［11］通過(guò)對(duì)不明原因發(fā)熱患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，可疑真菌感染患者中，在發(fā)熱持續(xù)4～5 d以后，PCT可有所升高。至于PCT水平變化與感染時(shí)間的相關(guān)性有待于進(jìn)一步大樣本的臨床研究來(lái)闡述。

2.2 降鈣素原與不同真菌感染

白念珠菌是引起臨床上深部真菌感染常見(jiàn)的病原菌，比例超過(guò)50%;但近年來(lái)近平滑念珠菌、克柔念珠菌也逐漸成為侵襲性真菌感染的病因。在侵襲性曲霉感染中，煙曲霉、黃曲霉是最常見(jiàn)的致病菌。對(duì)于以上常見(jiàn)的病原體，不同真菌感染時(shí)，就PCT水平是否存在差異我們查閱了相關(guān)文獻(xiàn)。任麗娟等［6］對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性的33例真菌感染患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中培養(yǎng)分離出假絲酵母菌屬18株、隱球酵母菌屬7株、莢膜組織胞漿菌及球孢子菌各4株，各種真菌間PCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但存在樣本量較小的問(wèn)題。另外，Dornbusch等［12］分析55例侵襲性真菌病患者，發(fā)現(xiàn)在侵襲性真菌病早期，近50%的侵襲性白念珠菌感染及5.3%侵襲性曲霉病患者PCT有所升高;提示白念珠菌感染時(shí)PCT可升高。結(jié)合PCT及G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)，可能對(duì)鑒別白念珠菌感染和曲霉菌感染有一定意義。

白念珠菌能保護(hù)自已并極易侵入機(jī)體細(xì)胞內(nèi)繁殖而使機(jī)體致病，幾乎可以侵犯全身所有器官，能抑制患者免疫功能，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、靜脈插管或留置導(dǎo)尿管是引發(fā)白念珠菌菌血癥的高危因素。有研究表明，PCT對(duì)念珠菌感染的診斷有一定作用。Martini等［13］對(duì)比膿毒血癥、念珠菌血癥及兩者混合感染三組患者發(fā)現(xiàn)，重癥感染患者中如果PCT持續(xù)低水平，應(yīng)高度警惕念珠菌血癥可能。另外，Montagna等［14］也發(fā)現(xiàn)，在念珠菌血癥新生兒患者中，PCT均無(wú)明顯升高;但當(dāng)患兒合并細(xì)菌感染時(shí)，PCT明顯升高。但是，Charles等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，由多感染病灶發(fā)展至侵襲性念珠菌病的患者PCT是升高的。PCT聯(lián)合念珠菌評(píng)分可更好的幫助侵襲性念珠菌病的診斷。侵襲性念珠菌病多由重癥感染者發(fā)展而來(lái)。Williamson等［16］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)病房的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者中，培養(yǎng)陽(yáng)性的念珠菌性肺炎患者的死亡率明顯高于細(xì)菌性肺炎及無(wú)肺炎患者。在感染早期，各組肺炎患者的PCT、CRP及IL-6等炎癥指標(biāo)可明顯高于無(wú)肺炎對(duì)照組患者。推測(cè)念珠菌性肺炎患者死亡率較高可能是由于在培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)之前未能鑒別出真菌的感染，從而延誤治療所致。

3 小 結(jié)

綜上所述，根據(jù)降鈣素原產(chǎn)生的原理，我們可以看出，當(dāng)細(xì)菌感染，尤其是膿毒癥時(shí)降鈣素原可顯著升高;并且監(jiān)測(cè)PCT水平的變化可用于評(píng)價(jià)抗生素的療效。但是，通過(guò)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，我們發(fā)現(xiàn)降鈣素原對(duì)診斷真菌感染的意義遠(yuǎn)不如對(duì)細(xì)菌感染貢獻(xiàn)大。因此，對(duì)于真菌感染的診斷還有賴于多種方法的聯(lián)合，以求提高診斷效率。至于部分文獻(xiàn)中提示的降鈣素原水平與真菌感染的病程是否相關(guān)，白念珠菌感染時(shí)降鈣素原升高的比例較其他真菌感染高等問(wèn)題需要更多大樣本臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Assicot M，Gendrel D，Carsin H，et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection［J］.Lancet，1993，341(8844):515-518.

［2］Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.2001 Sccm/ESKM/ACCP/ATS/SIS internationnal sepsis definitions conference［J］.Crit Care Med，2003，31(4):1250-1256.

［3］Oberhoffer M，Stonauns I，Russwurm S，et al.procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro［J］.J Lab clin Med，1999，134(1):49-55.

［4］Ghorbani G.Procalcitonin role in differential diagnosis of infection stages and non infection inflammation［J］.Pak J Biol Sci，2009，12(4):393-396.

［5］孫萬(wàn)權(quán)，莊榮，魏大臻，等.降鈣素原與C-反應(yīng)蛋白聯(lián)合測(cè)定對(duì)嚴(yán)重多發(fā)傷患者早期細(xì)菌感染的診斷價(jià)值［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(16):2018-2019.

［6］任麗娟，鄭文亮，艾根偉.降鈣素原與真菌血流感染的相關(guān)性研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(24):5122-5124.

［7］馬曉薇，羅永艾.降鈣素原在侵襲性真菌感染診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22(5):904-906.

［8］Charles PE，Dalle F，Aho S，et al.Serum procalcitonin measurement contribution to the early diagnosis of candidemia in critically ill patients［J］.Intensive Care Med，2006，32(10):1577-1583.

［9］Petrikkos GL，Christofilopoulou SA，Tentolouris NK，et al.Value of measuring serum procalcitonin，C-reactive protein，and mannan antigens to distinguish fungal from bacterial infections［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2005，24(4):272-275.

［10］Brodská H，Malíková K，Adámková V，et al.Significantly higher procalcitonin levels could differentiate Gram-negative sepsis from Gram-positive and fungal sepsis［J］.Clin Exp Med，2012，27:［Epub ahead of print］

［11］Prat C，Sancho JM，Dominguez J，et al.Evaluation of procalcitonin，neopterin，C-reactive protein，IL-6 and IL-8 as a diagnostic marker of infection in patients with febrile neutropenia［J］.Leuk Lymphoma，2008，49(9):1752-1761.

［12］Dornbusch HJ，Strenger V，Kerbl R，et al.Procalcitonin—a marker of invasive fungal infection?［J］.Support Care Cancer，2005，13(5):343-346.

［13］Martini A，Gottin L，Menestrina N，et al.Procalcitonin levels in surgical patients at risk of candidemia［J］.J Infect，2010，60(6):425-30.

［14］Montagna MT，Coretti C，Rella A，et al.The role of procalcitonin in neonatal intensive care unit patients with candidemia［J］.Folia Microbiol(Praha)，2012，12:［Epub ahead of print］.

［15］Charles PE，Castro C，Ruiz-Santana S，et al.Serum procalcitonin levels in critically ill patients colonized with Candida spp:new clues for the early recognition of invasive candidiasis?［J］.Intensive Care Med，2009，35(12):2146-2150.

［16］Williamson DR，Albert M，Perreault MM，et al.The relationship between Candida species cultured from the respiratory tract and systemic inflammation in critically ill patients with ventilator-associated pneumonia［J］.Can J Anaesth，2011，58(3):275-284.