鼻-眶-腦真菌病及其診療對(duì)策

李東明

(北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心，北京 100191)

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，鼻-眶-腦真菌病(Rhino-orbitalcerebral mycosis，ROCM)一直以其高病死率及致殘率而著稱(chēng)，盡管新型抗真菌藥物不斷出現(xiàn)，人們對(duì)該病仍有“談虎色變”之畏［1］。雖然早在1952年就在該病患者組織中發(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈血栓、血管閉塞、動(dòng)脈瘤、缺血及出血等一系列類(lèi)似腦血管病的病理表現(xiàn)［1-3］，其嚴(yán)重的并發(fā)癥如失明、眼球壞死、偏側(cè)面癱等癥狀仍居高不下。究其原因，ROCM快速進(jìn)展的病程與其特殊的血管病理變化有關(guān)，這些變化在一定程度上與腦血管病類(lèi)似［1-5］，或可稱(chēng)其為真菌性腦中風(fēng) (fungal stroke)。

1 臨床特征

ROCM多始于頭痛、鼻塞，隨著病程進(jìn)展，多數(shù)患者將出現(xiàn)進(jìn)行性或突發(fā)性視力喪失 (85%)、凸眼 (100%)、疼痛性眼肌麻痹 (100%)、面癱(85%)等癥狀［4-5］。頭痛多為鼻源性，也可源于球后炎癥，或?yàn)槿嫔窠?jīng)炎癥而致的皮膚激惹，或?yàn)槟X膜炎癥狀之一。

鼻竇炎是最早出現(xiàn)的癥狀。初期表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕，或?yàn)榱鳒I等鼻淚管阻塞癥狀。隨著感染的加重，可出現(xiàn)黏膜潰瘍、黑痂、鼻中隔穿孔，或鼻腔內(nèi)壞死性團(tuán)塊。若病變向皮膚擴(kuò)展，可出現(xiàn)鼻及面中線(xiàn)部位紅腫、潰瘍、骨質(zhì)破壞等，常致中線(xiàn)損毀性表現(xiàn)，類(lèi)似于致死性中線(xiàn)肉芽腫的表現(xiàn)［6］。

腭穿孔為ROCM的另一特征性表現(xiàn)。初期表現(xiàn)為硬腭紅腫，但該期極易被忽視，患者往往以喝水打嗆、食物自鼻孔倒流等硬腭穿孔的表現(xiàn)首診。透過(guò)壞死的硬腭，可看到上頜竇內(nèi)膿液，多為黃綠色且濃稠［6］。

單側(cè)眼球活動(dòng)受限或眼球固定是ROCM的特征性表現(xiàn)，系Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ等顱神經(jīng)病變而致。外展神經(jīng)常最早被累及，繼之為動(dòng)眼及滑車(chē)神經(jīng)?；颊咦畛醯谋憩F(xiàn)往往為眼球外展受限并伴有復(fù)視，繼之為動(dòng)眼神經(jīng)及滑車(chē)神經(jīng)受累而致的各方向運(yùn)動(dòng)障礙。累及面神經(jīng)時(shí)，患者可出現(xiàn)眼瞼下垂和偏側(cè)面癱［1-6］。

單側(cè)凸眼、球結(jié)膜水腫、眼眶疼痛和眶周水腫是ROCM另一重要特征，由球后炎癥而致。后者可為感染而致，也可伴有靜脈血栓形成或動(dòng)脈閉塞［4］。面動(dòng)脈受累時(shí)眼周紅斑可伴有紫癜、皮膚花紋、大皰、會(huì)厭腫脹及面部腫脹，患者常出現(xiàn)極度自發(fā)性疼痛，或?yàn)橥萄释矗笃趧t出現(xiàn)麻木等癥狀，類(lèi)似壞死性筋膜炎［3-4，7-9］。

單側(cè)視力喪失為ROCM的另一重要特征，表現(xiàn)為視力逐漸減退或突然失明。前者由漸進(jìn)性感染引起，后者多由于頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致，其原因可為菌栓栓塞，或?yàn)閯?dòng)脈瘤破裂，或因被海綿竇內(nèi)血栓壓迫而引起的梗阻［4］;如果梗塞發(fā)生在視交叉，則會(huì)出現(xiàn)突發(fā)性雙側(cè)視力喪失［10］;若視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞，血管熒光檢查時(shí)將不顯像［11］;個(gè)別情況下視神經(jīng)可由于缺血或真菌直接侵入而被破壞［12-13］。

頭痛、偏側(cè)癱瘓、偏側(cè)感覺(jué)障礙、癲癇、昏迷、肌無(wú)力等［14］是ROCM累及腦部的表現(xiàn)，可由于真菌自篩板、眶上裂隙、基底孔直接侵入鄰近腦組織而致，也可繼發(fā)于真菌性血管病變，如血管閉塞、血栓形成、動(dòng)脈栓塞等。臨床表現(xiàn)類(lèi)似缺血性腦?。?，12，15］。常見(jiàn)的癥狀為偏側(cè)肌無(wú)力、癱瘓和感覺(jué)障礙、癲癇、昏迷等［14］。栓塞多發(fā)生于大腦中動(dòng)脈，次之為基底動(dòng)脈。

由于ROCM的實(shí)質(zhì)為感染，患者常伴有發(fā)熱、疲乏無(wú)力、體重下降等癥狀，并常伴有貧血、白細(xì)胞升高、血沉加快、C反應(yīng)蛋白增高等化驗(yàn)指標(biāo)異常，也可出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、纖維蛋白原增多等高凝狀態(tài)，這些變化反過(guò)來(lái)又加重了血管病變。

2 影像學(xué)特征

X線(xiàn)檢查、X線(xiàn)斷層掃描 (CT)及核磁共振(MRI)可見(jiàn)鼻竇密度增高，液平、竇腔內(nèi)團(tuán)塊，或彌漫性黏膜肥厚［9］。鼻中隔壞死、骨質(zhì)破壞等患者可探及密度減低影［6，16］。

海綿竇血栓表現(xiàn)為密度增高團(tuán)塊，可伴有管腔的狹窄或擴(kuò)張，可殃及視神經(jīng)孔。頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段最易受累，表現(xiàn)為腔內(nèi)團(tuán)塊狀物或密度增高影，后者可延伸至大腦中動(dòng)脈、眼動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、上頜動(dòng)脈或其他分支［16］。

多普勒彩超更易于探及血栓形成、栓塞、動(dòng)脈瘤所致的異常信號(hào)，動(dòng)脈瘤多表現(xiàn)為海綿竇頸內(nèi)動(dòng)脈的不規(guī)則擴(kuò)張［6，17-18］。

凸眼患者CT和MRI還可表現(xiàn)為球后密度增高影，系球后炎癥所致。

3 病理特征

炎癥浸潤(rùn)、血管炎、肉芽腫形成是ROCM的特征性病理，主要表現(xiàn)為血栓形成［1-6，9-17，19-25］、栓塞［3，7，11］、動(dòng)脈瘤［6，18］、缺血性壞死。直觀病理可表現(xiàn)為海綿竇、頸內(nèi)動(dòng)脈、眼動(dòng)脈等動(dòng)脈分支內(nèi)化膿性團(tuán)塊，相應(yīng)組織的梗死及壞死［14，19-20］

大血管，尤其是動(dòng)脈最易被累及，少數(shù)情況下可侵及靜脈［3，14］。真菌可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并由此侵入至血管壁。內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及真菌向管腔內(nèi)生長(zhǎng)的結(jié)果為血栓形成，栓子脫落又形成遠(yuǎn)隔分支的栓塞和組織缺血性壞死［7，18］;管壁的破壞則可形成動(dòng)脈瘤。有時(shí)致病菌還可直接侵及骨骼與神經(jīng)，造成諸如視神經(jīng)的直接破壞［13-14，20］。腦組織往往表現(xiàn)為真菌浸潤(rùn)、炎癥及梗死［3，20-22］，而缺血壞死的腦組織又成為真菌的良好培養(yǎng)基，致病菌可穿過(guò)血管壁侵入缺血的腦組織增生繁殖，形成膿腔，并可侵及新的血管［7］。

巨噬細(xì)胞性血管炎是ROCM的另一重要特征［6，20］。真菌的侵入使內(nèi)皮細(xì)胞及管壁組織變性、壞死，并形成以巨噬細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，還可出現(xiàn)多核巨細(xì)胞;有時(shí)可見(jiàn)吞噬細(xì)胞及多形核白細(xì)胞形成的微膿瘍，可有嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。有時(shí)可在細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)到吞噬的真菌菌絲［8］。

組織中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和孢子為ROCM診斷所必需。由于多數(shù)致病菌為接合菌，HE染色下可見(jiàn)粗大、無(wú)分隔菌絲。若為曲霉或暗色真菌，則可見(jiàn)分枝分隔菌絲。特異性真菌染色如PAS染色、六胺銀、剛果紅等則更容易發(fā)現(xiàn)真菌結(jié)構(gòu)。這些真菌或在組織中呈彌漫性生長(zhǎng)，或在血管內(nèi)形成菌栓，或在吞噬細(xì)胞內(nèi)。作者曾在受累的血管內(nèi)觀察到了由真菌孢子形成的混合性菌栓，后者的形態(tài)與鼻腔內(nèi)分離的鏈互隔相一致［25］。需要提及的是，在感染后期，真菌結(jié)構(gòu)不易辨認(rèn)，取而代之的是肉芽腫組織，并可出現(xiàn)非典型增生，極易誤診為淋巴瘤［6］。

4 治 療

盡管ROCM被認(rèn)識(shí)了數(shù)十年，其病死率及眼球摘除等嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率仍居高不下，究其原因，是對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制及臨床病理特征認(rèn)識(shí)不足。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)分析，并結(jié)合自己的治療經(jīng)驗(yàn)，作者認(rèn)為，單純依賴(lài)抗真菌化療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以控制病程進(jìn)展，特別是致殘問(wèn)題。對(duì)于存在明顯血栓或血管閉塞證據(jù)的患者，可適當(dāng)給予抗凝治療如抗凝劑、血管擴(kuò)張劑、溶栓劑等。這種綜合治療可在一定程度上預(yù)防或降低組織器官的致殘率。

4.1 抗真菌治療

聯(lián)合、足量、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是治療ROCM這類(lèi)頑固性真菌感染的基礎(chǔ)。兩性霉素B為首選藥物，已應(yīng)用50余年，缺點(diǎn)是副作用大。兩性霉素B脂質(zhì)體在一定程度上避免或減少了嚴(yán)重的副作用［26］。新型抗真菌藥物泊沙康唑和雷夫康唑體外和體內(nèi)抗真菌作用均較強(qiáng)，為該類(lèi)頑固性真菌感染提供了廣闊的治療前景［27］。棘白球素類(lèi) (如卡泊芬凈)對(duì)接合菌類(lèi)真菌無(wú)效，但聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可增強(qiáng)多烯類(lèi)藥物和兩性霉素B的療效。國(guó)內(nèi)常用的抗真菌藥物伊曲康唑、伏立康唑和特比萘芬對(duì)多數(shù)真菌均具有良好的療效，有時(shí)對(duì)毛霉目真菌也可取得良好的治療效果［25，28-29］。

另外，局部應(yīng)用抗真菌藥物如鼻竇或鼻腔沖洗可最大限度地減少局部真菌的量，在鼻腦真菌感染中也是不可忽視的治療方法［30］。

4.2 抗凝劑 (Anticoagulation)

血栓可導(dǎo)致組織缺血壞死，加重器官壞死及致殘，抗凝、溶栓、擴(kuò)血管治療是防止或減輕組織壞死的重要輔助措施之一［20，30-33］。對(duì)于細(xì)菌性海綿竇血栓，聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑已成為常規(guī)［32-33］，而對(duì)于真菌性血栓，人們的認(rèn)識(shí)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于前者。作者認(rèn)為，對(duì)于明確存在海綿竇、頸內(nèi)動(dòng)脈，或其他重要?jiǎng)用}血栓的ROCM，可適當(dāng)給予抗凝及擴(kuò)血管治療，以降低致殘率。該療法已在腎移植合并ROCM的患者、人工瓣膜等患者的治療中顯示出較單一抗真菌治療的優(yōu)越性;另有資料顯示，在細(xì)菌性海綿竇血栓患者，抗凝劑聯(lián)合抗生素降低了患者失明、眼肌麻痹、面癱等后遺癥發(fā)病率及病死率［33］。作者曾對(duì)一快速進(jìn)展期鏈互隔感染的ROCM進(jìn)行了成功的治療，在給予兩性霉素B、伊曲康唑等藥物治療時(shí)，病情雖得以控制，但癥狀無(wú)任何改善，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用川芎嗪、阿司匹林等擴(kuò)血管抗凝藥物后，患者癥狀很快改善直至康復(fù)［25］。

雖然抗凝劑治療可增加系統(tǒng)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是，到目前為止，在給予肝素等抗凝治療的患者中還無(wú)相關(guān)報(bào)道。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 外科清創(chuàng)

ROCM病變發(fā)生在重要的血管和神經(jīng)如頸內(nèi)動(dòng)脈、海綿竇、視神經(jīng)等，治療應(yīng)爭(zhēng)分奪秒，以阻止動(dòng)脈梗塞成為不可逆性。外科手術(shù)可以去除梗塞的血栓，使血管再通，并可減輕對(duì)鄰近組織如視神經(jīng)的壓迫;或?qū)ψ枞蚬鼙谄茐膰?yán)重的血管進(jìn)行重建;清創(chuàng)治療還可減少病灶中的真菌量。一旦發(fā)生梗死，則應(yīng)及時(shí)摘除眼球［20，26，34］。

4.4 輔助治療

對(duì)于有基礎(chǔ)病的患者，應(yīng)積極控制原發(fā)病，如控制血糖、調(diào)整免疫抑制劑劑量等。免疫治療及其他輔助方法都有益于抗真菌藥物療效的發(fā)揮。常用的藥物有干擾素、粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素、輸注分離白細(xì)胞、高壓氧倉(cāng)等。作者曾應(yīng)用胸腺肽調(diào)節(jié)患者免疫力，也取得了良好的效果［25］。

ROCM進(jìn)展迅速，病死率高，易致殘，認(rèn)識(shí)該病的早期癥狀具有重要的意義。治療應(yīng)爭(zhēng)分奪秒，對(duì)于明確海綿竇血栓的患者，在給予足量、有效的抗真菌藥物化療的基礎(chǔ)上建議適當(dāng)給予抗凝劑及血管擴(kuò)張劑。

致謝:碩士研究生黃芩對(duì)文稿進(jìn)行了文字校對(duì)，特此感謝。

［1］Schwartz JN，Donnelly EH，Klintworth GK.Ocular and orbital phycomycosis［J］.Surv Ophthalmol，1977，22(1):3-28.

［2］Smith JL，Stevens DA.Survival in cerebro-rhino-orbital zygomycosis and cavernous sinus thrombosis with combined therapy［J］.South Med J，1986，79(4):501-504.

［3］Ellis CJ，Daniel SE，Kennedy PG，et al.Rhino-orbital zygomycosis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1985，48(5):455-458.

［4］Bhadada S，Bhansali A，Reddy KS，et al.Rhino-orbital-cerebral mucormycosis in type 1 diabetes mellitus［J］.Indian J Pediatr，2005，72(2):671-674.

［5］Koc Z，Koc F，Yerdelen D，Ozdogu H.Rhino-orbital-cerebral mucormycosis with different cerebral involvements:infarct，hemorrhage，and ophthalmoplegia［J］.Int J Neurosci，2007，117(12):1677-1690.

［6］Li DM，Lun LD.Mucor irregularisinfection and lethal midline granuloma:a case report and literiture review［J］.Mycopathologia，2012，dio:10.1007_s11046-012-9559-2.

［7］Seton M，Pless M，F(xiàn)ishman JA，et al.Case records of the Massachusetts General Hospital.Case 18-2008.A 68-year-old man with headache and visual changes after liver transplantation［J］.N Engl J Med，2008，358(24):2619-2628.

［8］Li DM，Lun LD，Chen XR.Necrotising fasciitis withEscherichia coli［J］.Lancet Infect Dis，2006，6(7):456.

［9］Ferguson AD.Rhinocerebral mucormycosis acquired after a short course of prednisone therapy［J］.J Am Osteopath Assoc，2007，107(11):491-493.

［10］Lee BL，Holland GN，Glasgow BJ.Chiasmal infarction and sudden blindness caused by mucormycosis in AIDS and diabetes mellitus［J］.Am J Ophthalmo，1996，122(6):895-896.

［11］Song YM，Shin SY.Bilateral ophthalmic artery occlusion in rhino-orbito-cerebral mucormycosis［J］.Korean J Ophthalmol，2008，22(1):66-69.

［12］Huang SF，Chiou SC.Radiology quiz case 1:rhinocerebral mucormycosis with cavernous sinus thrombosis［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2005，131(8)738，742.

［13］Mathur S，Karimi A，Mafee MF.Acute optic nerve infarction demonstrated by diffusion-weighted imaging in a case of rhinocerebral mucormycosis［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2007，28(3)489-490.

［14］Robinson MR，F(xiàn)ine HF，Ross ML，et al.Sino-orbital-cerebral aspergillosis in immunocompromised pediatric patients［J］.Pediatr Infect Dis J，2000，19(12):1197-1203.

［15］Chandra S，Goyal M，Mishra NK，et al.Invasive aspergillosis presenting as a cavernous sinus mass in immuno competent individuals;report of 3 cases［J］.Neuroradiology，2000，42(2):108-111.

［16］Calli C，Savas R，Parildar M，et al.Isolated pontine infarction due to rhinocerebral mucormycosis［J］.Neuroradiology，1999，41(3):179-181.

［17］Sponsler TA，Sassani JW，Johnson LN，et al.Ocular invasion in mucormycosis［J］.Surv Ophthalmol，1992，36(5):345-350.

［18］Sehgal A，Raghavendran M，Kumar D，et al.Rhinocerebral mucormycosis causing basilar artery aneurysm with concomitant fungal colonic perforation in renal allograft recipient:a case report［J］.Transplantation，2004，78(6):949-950.

［19］Johnson EV，Kline LB，Julian BA，et al.Bilateral cavernous sinus thrombosis due to mucormycosis［J］.Arch Ophthalmol，1988，106(8):1089-1092.

［20］Thajeb P，Thajeb T，Dai D.Fatal strokes in patients with rhino-orbito-cerebral mucormycosis and associated vasculopathy［J］.Scand J Infect Dis，2004，36(9):643-648.

［21］Simmons JH，Zeitler PS，F(xiàn)enton LZ，et al.Rhinocerebral mucormycosis complicated by internal carotid artery thrombosis in a pediatric patient with type 1 diabetes mellitus:a case report and review of the literature［J］.Pediatr Diabetes，2005，6(4):234-238.

［22］Nenoff P，Kellermann S，Horn LC，et al.Case report.Mycotic arteritis due toAspergillus fumigatusin a diabetic with retrobulbar aspergillosis and mycotic meningitis［J］.Mycoses，2001，44(9-10):407-414.

［23］Jeevanan J，Gendeh BS，F(xiàn)aridah HA，et al.Rhino-orbito-cerebral mucormycosis:a treatment dilemma［J］.Med J Malaysia，2006，61(1):106-108.

［24］Yumoto E，Kitani S，Okamura H，et al.Sino-orbital aspergillosis associated with total ophthalmoplegia［J］.Laryngoscope，1985，95(2):190-192.

［25］李東明，房高麗，王麗，等.鼻－眼眶－腦真菌感染一例搶救體會(huì)［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009(10):712-714.

［26］Mohindra S，Mohindra S，Gupta R，et al.Rhinocerebral mucormycosis:the disease spectrum in 27 patients［J］.Mycoses，2007，50(4):290-296.

［27］Rogers TR.Treatment of zygomycosis:current and new options［J］.J Antimicrob Chemother.2008，61(Suppl 1):i35-40.

［28］Li DM，Xiu DR，Li RY，et al.Aspergillus flavusmyositis in a patient after liver transplantation［J］.Clin Transplant，2008，22(4):508-511.

［29］李東明，姚宏偉，侯純升，等.腹腔積膿－肺粟粒狀陰影－腦膜刺激征［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，(6):427-429.

［30］Cannon ML，Antonio BL，McCloskey JJ，et al.Cavernous sinus thrombosis complicating sinusitis［J］.Pediatr Crit Care Med，2004，5(1):86-88.

［31］Southwick FS，Richardson EP Jr，Swartz MN.Septic thrombosis of the dural venous sinuses［J］.Medicine(Baltimore)，1986，65(2):82-106.

［32］Levine SR，Twyman RE，Gilman S.The role of anticoagulation in cavernous sinus thrombosis［J］.Neurology，1988，38(4):517-522.

［33］Soleau SW，Schmidt R，Stevens S，et al.Extensive experience with dural sinus thrombosis［J］.Neurosurgery，2003，52(3):534-544.

［34］Hong RH，Koch RJ.Possible role of anticoagulation in the treatment of rhinocerebral mucormycosis［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2000，122(4):577-578.