線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

翟 月

四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041

線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

翟 月

四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041

阿爾茲海默病是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中最常見的一種，以神經(jīng)元發(fā)生變性、凋亡為主要特征，導(dǎo)致認(rèn)知及記憶等功能障礙，甚至引起機體死亡。對于阿爾茲海默病，目前尚無有效治療手段。線粒體是細(xì)胞中的一種十分重要的細(xì)胞器，與細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，其異?？赡芤鸺?xì)胞凋亡。線粒體平衡，即線粒體的融合和分裂，對細(xì)胞的穩(wěn)定、凋亡起重要作用，與阿爾茲海默病的發(fā)病相關(guān)。線粒體的平衡在阿爾茲海默病治療中也受到了廣泛關(guān)注。

線粒體；阿爾茲海默病

阿爾茲海默病是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中最常見的一種，以認(rèn)知及記憶等功能損害為主要癥狀，其病理改變主要為神經(jīng)元的變性、凋亡。對于阿爾茲海默病，目前尚無有效治療手段。線粒體平衡，即線粒體的融合和分裂，對細(xì)胞的穩(wěn)定、凋亡起重要作用，與阿爾茲海默病的發(fā)病相關(guān)。

1. 線粒體及其平衡

1.1 線粒體

線粒體是1840年于發(fā)現(xiàn)真核生物中發(fā)現(xiàn)的雙層膜細(xì)胞器[1]，Benda于1894年正式將其命名為“線粒體”[2]。結(jié)構(gòu)上，線粒體分為外膜、膜間隙、內(nèi)膜以及線粒體基質(zhì)，其中，線粒體內(nèi)膜向內(nèi)皺褶形成線粒體嵴。線粒體中有自身的DNA（mtDNA），是一種半自主的細(xì)胞器。線粒體的主要功能是能量轉(zhuǎn)化，它被公認(rèn)為是細(xì)胞的“能量泵”，可以為細(xì)胞源源不斷的提供能量相關(guān)物質(zhì)——三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP）。此外，線粒體還與三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化以及鈣離子的貯存密切相關(guān)。在動物體內(nèi)，線粒體的形態(tài)各異（圓形、長條狀等）；在不同的生物體或組織中，線粒體的數(shù)量也有很大不同。它與許多人類疾病相關(guān)，包括線粒體病、心功能障礙，并且在衰老的過程中有重要的意義。

1.2 線粒體平衡——融合與分裂

如前所述，線粒體在細(xì)胞內(nèi)以多種形態(tài)存在，而這種形態(tài)的差異性與線粒體平衡(mitochondrial balance)，即線粒體的融合(fusion)與分裂(fission)有關(guān)。同時，線粒體不同的分布及活性也與線粒體的融合與分裂密不可分。

在真核細(xì)胞中，線粒體沿著微管運動，此時，不同的線粒體可能在同一條微管上相遇，并發(fā)生融合。在哺乳動物體內(nèi)的線粒體融合，需要線粒體融合因子（Mitofusins，Mfn）及視神經(jīng)萎縮[1]（optic atrophy 1，OPA1）等參與。其中，Mfn1以及Mfn2存在與線粒體外膜，介導(dǎo)線粒體外膜的融合；而OPA1在線粒體內(nèi)膜上，介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜的融合[3]。此外，其他一些因子，如OMA1，輔助這一融合過程[4]。

線粒體在真核細(xì)胞中以在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)以多種形式發(fā)生分裂，包括間壁分離（見于部分動物和植物線粒體）、收縮分離（見于蕨類植物和酵母菌線粒體）、出芽分離（見于蘚類植物和酵母菌線粒體）[5]。這一過程涉及一些因子，在哺乳動物內(nèi)包括FIS1、DRP1以及MFF等。DRP1分布與線粒體表面以及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，促進(jìn)線粒體外膜的融合；FIS1是存在于線粒體外膜的受體，通過募集DRP1的方式參與線粒體的分裂；MFF現(xiàn)在被認(rèn)為是DRP1的選擇性募集因子[4]。線粒體分裂異常會導(dǎo)致線粒體破碎，進(jìn)而影響線粒體的功能。分裂活動異常的線粒體膜電位通常會降低，并最終通過線粒體自噬作用清除。

線粒體的平衡在細(xì)胞中有著重要的意義。線粒體的融合對于線粒體DNA的穩(wěn)定十分重要[6]。線粒體分裂一方面會加強線粒體的自嗜作用，另一方面對于分裂過程會增加細(xì)胞色素C的釋放，改變了線粒體外膜通透性（MOMP），進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[7]。

2. 線粒體平衡在阿爾茲海默病中的作用

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最早由德國心理和神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer描述的一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)變性疾病[8]。目前，關(guān)于阿爾茲海默病的發(fā)病機制，著要有以下兩種：一種認(rèn)為其發(fā)病是由于淀粉樣前蛋白（amyloid precursor protein，APP）的異常導(dǎo)致蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡；另一種與載脂蛋白E（APO-E4）的基因有關(guān)，APO-E4的增多使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。阿爾茲海默病主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退癥狀和非認(rèn)知性精神癥狀，根據(jù)疾病的發(fā)展和認(rèn)知功能缺損的嚴(yán)重程度，可分為輕度、中度和重度，

近幾年，線粒體異常在阿爾茲海默病中的作用逐漸被研究者所重視。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在阿爾茲海默病大腦中，錐體細(xì)胞的線粒體重新分布，并未在軸突部位觀察到線粒體的存在。同時，Wang等還發(fā)現(xiàn)與線粒體融合相關(guān)的因子如Mfn1、 Mfn2在阿爾茲海默病大腦中明顯下降；相反，與分裂相關(guān)的因子Fist1在AD腦中有所上升[9]。有證據(jù)表明，與AD密切相關(guān)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid，Aβ）分子和線粒體有一定聯(lián)系。Aβ可以定位于線粒體上，其相互作用與細(xì)胞毒性效應(yīng)有關(guān)，而APP的突變會導(dǎo)致線粒體分離增加[10]。另外，可溶性的tau因子在線粒體異常中至關(guān)重要，它能夠引起阿爾茲海默病中神經(jīng)元的異常[11]。Aβ和Tau因子主要是通過損害氧化磷酸化、提高反應(yīng)性氧的產(chǎn)生、與線粒體相關(guān)蛋白相互作用等方式，影響線粒體平衡，并且它們對線粒體平衡的影響是相互促進(jìn)的[12]。

3. 與線粒體有關(guān)的阿爾茲海默病的治療

線粒體在阿爾茲海默癥患者疾病中的治療已經(jīng)受到許多科學(xué)家的關(guān)注。有學(xué)者認(rèn)為，調(diào)節(jié)線粒體平衡為治療阿爾茲海默病提供了新的思路[13]。通過調(diào)節(jié)基因進(jìn)一步調(diào)控線粒體的融合及分裂，可能成為阿爾茲海默癥治療的有效手段。其中，通過同時調(diào)節(jié)或去除Aβ和tau因子，可以從一定程度上維持線粒體平衡，與其相關(guān)的治療前景良好[12]。然而，目前，對于線粒體相關(guān)的阿爾茲海默病治療的研究尚不成熟，并沒有將其應(yīng)用于臨床。究其原因，一方面，線粒體在生物體中廣泛存在，作為“能量泵”，對生物體生存十分重要，線粒體形態(tài)與功能的改變，可能會對整個機體帶來意想不到的巨大影響；另一方面，迄今為止，線粒體與阿爾茲海默癥的相關(guān)機制的研究還不夠深入，許多問題還沒有解決，如為何特性的細(xì)胞（神經(jīng)元等）的生存十分依賴線粒體融合及分裂的平衡[14]?？傊M管線粒體平衡相關(guān)的機制并沒有得到完善的解釋，但與線粒體相關(guān)的阿爾茲海默病治療仍具有十分重要的意義。

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翟月（1989-），女（漢族），山西渾源人，大學(xué)本科。

10.3969/j.issn.1001-8972.2012.10.100