用中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展

蔣芳玉 楊世忠（通訊作者） 宮愛民

（1 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 吉林 長(zhǎng)春 130000；2 海南醫(yī)學(xué)院 海南 海口 570000）

肝纖維化是指肝內(nèi)結(jié)締組織發(fā)生異常增生的一種病理過程。肝星狀細(xì)胞的持續(xù)激活是導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。激活的肝星狀細(xì)胞一方面通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高，導(dǎo)致肝內(nèi)纖維生成與降解的失衡，從而使肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。肝纖維化在這兩類病理機(jī)制的共同作用下最終可進(jìn)展為肝硬化[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化是不可逆轉(zhuǎn)的，但肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的[2]。臨床上可通過阻斷、減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化改善肝病的預(yù)后。目前，西醫(yī)在治療肝纖維化方面尚無特效藥，而中醫(yī)藥治療肝纖維化具有可進(jìn)行整體調(diào)整、多靶點(diǎn)、療效復(fù)合的特點(diǎn)，且在臨床上多有驗(yàn)效。因此，如何有效地使用中醫(yī)藥治療肝纖維化值得我們進(jìn)行深入的研究。本文從中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)、治法治則及診治方案等六個(gè)方面對(duì)用中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)述。具體內(nèi)容如下：

1 肝纖維化的中醫(yī)病名與肝臟的生理病理

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的理論中并無肝纖維化的概念。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化屬于“黃疸”、“脅痛”、“痞證”、“積聚”的范疇。肝的生理功能可歸納為：以血為本，以氣為用，體陰而用陽。肝主疏泄，是指肝陽具有疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)的作用，包括促進(jìn)精血的運(yùn)行輸布、促進(jìn)脾胃之氣的升降、促進(jìn)膽汁的分泌排泄及舒暢情志等。肝主藏血，是指肝陰具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量和防止出血的功能。肝陰與肝陽共同維系肝臟的各種生理活動(dòng)。肝陰肝血容易虛損，肝陽肝氣易動(dòng)易亢。若機(jī)體因情志內(nèi)傷、飲食失宜，勞逸損傷，或感染濕熱疫毒等累及肝膽，初期可見肝氣疏泄失常，中后期可見肝血貯藏失常。肝纖維化的初期可表現(xiàn)為：①因肝氣郁滯導(dǎo)致易怒、脅痛、善太息等癥。②因膽汁疏泄失常導(dǎo)致口苦、尿黃、黃疸等癥。③因肝病累及脾，由肝郁脾虛導(dǎo)致納少、痞滿等癥。肝纖維化的中后期可表現(xiàn)為：①血不歸經(jīng)、溢于脈外的血證或血阻于脈絡(luò)的瘀血證等。②津液的運(yùn)化與輸布失常，可見臌脹或積聚等證。

2 肝纖維化的病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由患者飲食不當(dāng)、七情內(nèi)傷、勞逸損傷、感染濕熱疫毒所致，或因黃疸、脅痛等病失治誤治、遷延日久而成。肝纖維化的主要病機(jī)有：正虛邪盛、痰濁血瘀、絡(luò)阻血瘀等。李生財(cái)[3]的研究認(rèn)為，正氣虛弱是肝纖維化發(fā)生的內(nèi)在因素，濕熱疫毒內(nèi)侵是肝纖維化發(fā)生的外在因素。濕熱與疫毒膠著難去，可導(dǎo)致肝纖維化的持續(xù)和慢性發(fā)展。齊洪軍等人[4]認(rèn)為痰濁血瘀是肝纖維化的主要病機(jī)。劉紹能[5]認(rèn)為絡(luò)阻血瘀是肝纖維化發(fā)展過程中的主要病理變化。彭勃[6]則認(rèn)為黯淤是肝纖維化的主要病理基礎(chǔ)。

3 肝纖維化的中醫(yī)辨證分型

《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中指出肝纖維化的基本證型為氣陰虛損型和瘀血阻絡(luò)型。目前，臨床上主要將肝纖維化分為肝膽濕熱型肝纖維化、肝郁脾虛型肝纖維化、肝腎陰虛型肝纖維化等。在王俊文等人[7]的研究中，將肝纖維化的基本證型分為肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、瘀血阻絡(luò)型、濕熱中阻型和氣滯血瘀型。

4 肝纖維化的治則治法

中醫(yī)認(rèn)為治療肝纖維化應(yīng)遵循“祛邪”為主兼顧“扶正”的原則。用中醫(yī)藥治療肝纖維化主要包括清氣分熱、活血化瘀、補(bǔ)肝體益肝用三大治法。此外，健脾、行氣、化痰、通絡(luò)法等也可用于治療肝纖維化。文彬等人[8]的研究表明在肝纖維化發(fā)病的早期，清熱祛濕法具有較好的療效。馬衛(wèi)國等人[9]認(rèn)為可從健脾柔肝、化痰散結(jié)、活血通絡(luò)等方面對(duì)肝纖維化進(jìn)行辨證論治。駱歡歡等人[10]認(rèn)為治療肝纖維化應(yīng)當(dāng)重視在活血化瘀的基礎(chǔ)上配合進(jìn)行清熱或行氣或養(yǎng)陰的治療。馬衛(wèi)國等人[11]認(rèn)為在肝纖維化發(fā)病的后期患者的明顯表現(xiàn)是肝陽不足，應(yīng)重視補(bǔ)肝氣、溫肝陽，使肝體得養(yǎng)，進(jìn)而使肝主疏泄、調(diào)暢的功能得以恢復(fù)。

5 用中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展

5.1 用單味中草藥治療肝纖維化的效果研究

目前用于治療肝纖維化的單味藥多為活血化瘀、益氣扶正、清熱解毒類中草藥，其中以丹參、蟲草菌絲、三七、黃芪、大黃等中草藥最為多見。賴文芳等人[12]的研究發(fā)現(xiàn)，丹參具有較強(qiáng)的抑制肝星狀細(xì)胞活化與膠原合成的功效。劉平等人[13]的研究發(fā)現(xiàn)，蟲草菌絲具有抑制肝星狀細(xì)胞的TGF—β m R NA 表達(dá)與自分泌的功效。張榮華等人[14]的研究發(fā)現(xiàn)，三七具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗炎、抑制肝臟膠原纖維合成與沉積的功效。呂志平等人[15]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞等功效。陳穎偉等人[16]的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的大黃具有顯著的保護(hù)肝細(xì)胞、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的功效。此外，茯苓、甘草、柴胡、郁金、川芎、鱉甲等中草藥也具有一定的抗肝纖維化的作用。

5.2 用有效的中藥單體治療肝纖維化的效果研究

中藥的成分十分復(fù)雜，提取其有效成分并進(jìn)一步加以分離、純化，得到有效單體是中藥研究領(lǐng)域中的重要內(nèi)容。目前針對(duì)抗肝纖維化的有效中藥單體的研究較多，并在防治實(shí)驗(yàn)性肝纖維化研究方面取得了不少進(jìn)展，為探索具有抗肝纖維化作用的藥物提供了新的途徑。我們主要從活血化瘀類、補(bǔ)氣類、清熱化濕類中草藥中提取其抗肝纖維化的有效成分，如川芎嗪、蟲草菌粉、鬼針草總黃酮、金銀花總黃酮等。

陳爽等人[17]的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過下調(diào)肝星狀細(xì)胞TGF-β1及Smad 2/3蛋白的表達(dá)，抑制Smad 2/3的核轉(zhuǎn)位，從而阻斷TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。傅纓等人[18]的研究發(fā)現(xiàn)，蟲草菌粉能夠顯著改善肝纖維化的指標(biāo)。程新燕[19]在研究中使用鬼針草總黃銅治療肝纖維化大鼠后，有效地降低了大鼠肝組織中HA、LN、PCⅢ和 Hyp的含量，下調(diào)了其Smad 2 和Smad 3的水平，并減輕了其肝纖維化的癥狀。丘志春等人[20]的研究發(fā)現(xiàn)，金銀花總黃酮對(duì)免疫性肝纖維化可起到保肝、護(hù)肝、改善肝功能的作用。羅友成、汪鋆植等人[21]的研究發(fā)現(xiàn)，忍冬木層孔菌醇提取物可降低透明質(zhì)酸和羥脯氨酸的含量，進(jìn)而可對(duì)肝纖維化起到預(yù)防的作用。王繼浩等人[22]的研究發(fā)現(xiàn)，海南血竭總黃酮可抑制肝纖維化大鼠肝臟Ⅰ型、Ⅲ型膠原及TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其對(duì)肝纖維化的抑制作用。

5.3 用中藥復(fù)方治療肝纖維化的效果研究

中醫(yī)認(rèn)為基于肝纖維化正虛邪實(shí)的基本病機(jī)，及清氣分熱、活血化瘀、補(bǔ)肝體益肝用的三大治法，目前用于治療肝纖維化的中藥復(fù)方主要包括活血化瘀類、活血滲濕類和扶正驅(qū)邪類?！陡卫w維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中指出，目前臨床上用于治療肝纖維化的中藥復(fù)方主要有扶正化瘀膠囊、大黃蟄蟲丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、鱉甲煎丸、小柴胡湯等中成藥復(fù)方制劑。此外，研究人員通過大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，由丹參、黃芪、紫河車、鱉甲、海馬、三七等藥物組成的肝纖溶顆粒，立足于肝纖維化患者正氣虛弱、肝郁血瘀的發(fā)病機(jī)制，能夠從多方面機(jī)制逆轉(zhuǎn)肝纖維化[23-26]。有學(xué)者認(rèn)為，由西洋參、三七 、雞內(nèi)金三味中藥物組成的參七內(nèi)金散，從扶正活血的治則出發(fā)，具有抗氧化保護(hù)肝細(xì)胞、減少肝星狀細(xì)胞外基質(zhì)的合成并加速其降解、抑制TGF-β1 m R NA 及蛋白表達(dá)以阻斷肝星狀細(xì)胞活化等抗肝纖維化的作用[27-28]。另外，由山慈菇、水紅花子、茯苓、丹參等藥物組成的纖愈方也具有抗肝纖維化的作用。大量臨床研究證實(shí)此藥可對(duì)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生影響[29]，有效地降低外周血的透明質(zhì)酸。

6 用針灸療法治療肝纖維化的效果研究

趙天平[30]等人認(rèn)為對(duì)患者進(jìn)行針灸能改善其肝臟機(jī)能的狀態(tài)。王衛(wèi)[31]認(rèn)為根據(jù)“久病入絡(luò)”的理論可將肝纖維化納入“絡(luò)病”的范疇，并提出治療肝纖維化應(yīng)取肝之絡(luò)穴——蠡溝穴，膽經(jīng)絡(luò)穴——光明穴進(jìn)行針灸。陳旭軍[32]通過臨床研究證實(shí)，針灸療法以及穴位注射療法可以減少Ⅲ型膠原在細(xì)胞外基質(zhì)中的沉積，進(jìn)而起到抗肝纖維化的作用。

7 結(jié)語

肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的病理過程。中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，但仍存在些許不足：首先，臨床上對(duì)大多抗肝纖維化的單味中草藥及中藥單體的研究仍停留在基礎(chǔ)研究階段，缺乏足夠的臨床觀察資料。其次，針灸療法作為一種早期抗肝纖維化的有效治療手段，缺少有針對(duì)性的或綜合性的研究報(bào)道。最后，中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究系統(tǒng)性較差，在臨床中也多為輔助治療。因此，系統(tǒng)、深入地研究用中醫(yī)藥治療肝纖維化的臨床效果，并加強(qiáng)中醫(yī)藥在肝纖維化治療中的主導(dǎo)地位是未來我們應(yīng)該努力的方向。

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