不同類型淋巴瘤患者腫瘤壞死因子-β的表達(dá)及其臨床意義*

陳海霞,鄒紅云,顧 霞△,蓋玉萍,晁亞妮

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,烏魯木齊 830054;2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所 830000)

不同類型淋巴瘤患者腫瘤壞死因子-β的表達(dá)及其臨床意義*

陳海霞1,鄒紅云2,顧 霞1△,蓋玉萍2,晁亞妮2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,烏魯木齊 830054;2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所 830000)

目的探討不同類型淋巴瘤患者腫瘤壞死因子-β(TNF-β)在腫瘤組織與血漿中表達(dá)及其臨床意義?方法 收集97例不同類型淋巴瘤患者石蠟組織和血漿標(biāo)本,應(yīng)用免疫組化和ELISA法觀察組織與血漿中TNF-β表達(dá)情況?結(jié)果TNF-β在霍奇金淋巴瘤(HL)?彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)?漿細(xì)胞腫瘤(PCN)?小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病(SLL/CLL)?濾泡性淋巴瘤(FL)?周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)表達(dá)較高,而在淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(LBL)?結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NK/TCL)表達(dá)較低,各種類型淋巴瘤組織TNF-β的表達(dá)情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?在 HL?DLBCL?PCN?SLL/CLL?FL?PTL患者血漿中TNF-β水平高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?組織中TNF-β表達(dá)在國(guó)際預(yù)后指標(biāo)(IPI)評(píng)分的中?高危組與低危組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?TNF-β在組織與血漿中的表達(dá)無相關(guān)性(rs=0.12,P0.05)?結(jié)論TNF-β在淋巴瘤組織與血漿中都有不同程度表達(dá),提示TNF-β在淋巴瘤發(fā)生?發(fā)展中起到一定作用,但是TNF-β與淋巴瘤的關(guān)系比較復(fù)雜,不同的類型可能存在不同的機(jī)制?

淋巴瘤;腫瘤壞死因子類;組織;血漿

淋巴瘤是淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織起源的惡性腫瘤,其組織學(xué)類型多樣,形態(tài)復(fù)雜多變,具有高度的異質(zhì)性?盡管目前有部分類型淋巴瘤對(duì)化療有效,但仍有一部分治療效果差,預(yù)后不佳?腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)是一種具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子,淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原或有絲分裂原致敏而產(chǎn)生的具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能淋巴毒素α(lymphotoxin-α)命名為TNF-β?近年來發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者血清中TNF-α?TNF-β水平升高,且高水平的TNF-α與淋巴瘤的不良預(yù)后有關(guān)[1]?對(duì)于TNF-β是否有類似的作用,未見文獻(xiàn)報(bào)道?本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)TNF-β在新疆地區(qū)不同類型淋巴瘤患者中表達(dá)情況,探討其在淋巴瘤發(fā)生?發(fā)展過程中的作用機(jī)制,為淋巴瘤的臨床診斷?治療和預(yù)后判斷提供理論依據(jù)?

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 組織標(biāo)本 收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2005年1月至2010年12月確診為淋巴瘤的石蠟組織標(biāo)本97例?淋巴結(jié)反應(yīng)性增生石蠟組織標(biāo)本5例?所有淋巴瘤病例均做 免 疫 組 化 CD3?CD5?CD10?CD20?CD23?CD30?CD38?CD45RO?CD79α?BCL-2?BCL-6?MUM-1檢測(cè)?根據(jù) WHO2008標(biāo)準(zhǔn)重新診斷進(jìn)行分類再納入收集范圍內(nèi)[2],其中霍奇金淋巴瘤(HL)12例,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)30例,漿細(xì)胞腫瘤(PCN)20例,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病(SLL/CLL)13例,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(LBL)8例,濾泡性淋巴瘤(FL)3例,黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MATL)2例,套細(xì)胞性淋巴瘤(MCL)2例,周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)4例,結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NK/TCL)3例?

1.1.2 血液標(biāo)本 收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科2005年1月至2010年12月經(jīng)上述石蠟組織標(biāo)本確診為淋巴瘤患者的血液標(biāo)本97例,其中,男54例,女43例;漢族63例,少數(shù)民族34例(維吾爾族28例,哈薩克族6例);年齡13～83歲,平均(52.44±15.33)歲?健康對(duì)照組血液標(biāo)本85例,為健康體檢者,其中男51例,女34例;漢族58例,少數(shù)民族27例(維吾爾族23例,哈薩克族4例);年齡15～50歲?取空腹靜脈血2mL,EDTA抗凝,離心分離血漿,-20℃保存?zhèn)溆?

1.1.3 分類方法 按照Ann Arbor進(jìn)行臨床分期(Ⅰ?Ⅱ?Ⅲ?Ⅳ期);根據(jù)國(guó)際預(yù)后指標(biāo)(international prognosis index,IPI)分為低危組(0～1分)?中危組(2～3分)?高危組(4～5分);根據(jù)是否有B癥狀分為A組(無B癥狀)?B組(有B癥狀);根據(jù)醫(yī)院全自動(dòng)生化分析儀所測(cè)得乳酸脫氫酶(LDH)300U/L為正常;C反應(yīng)蛋白水平小于或等于10mg/L為正常;β2微球蛋白水平小于或等于3mg/L為正常;部分病例資料不全,在分析中去除?

1.1.4 試劑 Super Vision兩步法免疫組化試劑盒?TNF-β多克隆抗體購(gòu)于武漢博士德生物工程公司;血漿TNF-β測(cè)定ELISA試劑盒購(gòu)于上海藍(lán)基生物科技有限公司?

1.2 方法

1.2.1 免疫組化 組織標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4μm厚切片,切片常規(guī)脫蠟水化;3%H2O2滅活內(nèi)源性過氧化物酶,枸櫞酸緩沖液(pH=6.0)進(jìn)行抗原熱修復(fù),TNF-β一抗(工作液按1∶30稀釋)在4℃冰箱過夜,DAB顯色,蘇木素復(fù)染?以乳腺癌組織作為陽(yáng)性對(duì)照,PBS代替一抗作為陰性對(duì)照?

1.2.2 ELISA 應(yīng)用人TNF-βELISA試劑盒,以雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血漿TNF-β的含量?主要步驟:室溫下(20～25℃)在空白微孔中加入50μL標(biāo)準(zhǔn)品溶液,再加入50μL樣品,空白對(duì)照中加入50μL蒸餾水?除空白對(duì)照孔外,在各孔中加入100μL酶標(biāo)記溶液,37℃孵育1h,充分清洗酶標(biāo)板4次;然后在各孔中加入顯色劑A?B液各50μL,避光反應(yīng)10 min,各孔中加入50μL終止液,混勻后用上海安泰model AT-858型自動(dòng)酶標(biāo)分析儀檢測(cè)450nm處吸光度值繪制TNF-β標(biāo)準(zhǔn)曲線,從中求得TNF-β含量(單位pg/mL)?

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) TNF-β陽(yáng)性產(chǎn)物主要定位于細(xì)胞質(zhì),部分細(xì)胞膜也有著色?以腫瘤細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)淡黃至棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞,根據(jù)腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比分計(jì)分:≤10%為0分,>10%～25%為1分,>25%～50%為2分,>50%～75%為3分,>75%為4分;根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞的著色強(qiáng)度計(jì)分:無色為0分,淡黃為1分,黃色為2分,棕黃色為3分?兩積分相乘,0分為陰性(-),>0～4分為弱陽(yáng)性(+),>4～8分為中等陽(yáng)性(++),>8～12分為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)[3];弱陽(yáng)性及以上為陽(yáng)性表達(dá)?

1.3.2 ELISA法檢測(cè)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 為了比較免疫組化與ELISA結(jié)果是否有相關(guān)性,將 TNF-β含量進(jìn)行數(shù)值轉(zhuǎn)換?TNF-β含量值經(jīng)SPSS軟件分析,可測(cè)得P25=113.25pg/mL,中位數(shù)(M)=190.01pg/mL,P75=290.44pg/mL?根據(jù)以上值將計(jì)量資料變換成半定量資料:TNF-β的含量小于113.25pg/mL為陰性(-),113.25～190.01pg/mL為弱陽(yáng)性(+),190.02～290.44pg/mL為陽(yáng)性(++),>290.44pg/mL為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)[3]?

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?

2 結(jié) 果

2.1 不同類型淋巴瘤組織中TNF-β表達(dá) 在不同類型淋巴瘤組織中TNF-β陽(yáng)性表達(dá)主要為腫瘤細(xì)胞?HL組織中陽(yáng)性細(xì)胞主要為R-S細(xì)胞,但多為弱陽(yáng)性表達(dá),見封2圖1?在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中,除MALT和MCL病例較少,且TNF-β為陰性表達(dá)外,其余各型均有不同程度的表達(dá)?TNF-β在DLBCL?PCN?SLL/CLL?FL?PTL中表達(dá)較高,見封2圖2?3;而在LBL和NK/TCL中表達(dá)較低?在各種淋巴瘤組織中TNF-β表達(dá)陽(yáng)性率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),見表1?TNF-β在HL和NHL組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞及吞噬細(xì)胞也有不同程度表達(dá)?在反應(yīng)性增生淋巴結(jié)濾泡生發(fā)中心細(xì)胞(中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞)?副皮質(zhì)區(qū)的免疫母細(xì)胞?毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞TNF-β呈弱陽(yáng)性表達(dá),而套區(qū)?副皮質(zhì)區(qū)小淋巴細(xì)胞TNF-β呈陰性表達(dá),見封2圖4?

表1 不同類型淋巴瘤組織中TNF-β表達(dá)

2.2 不同類型淋巴瘤患者血漿中TNF-β水平 在HL?DLBCL?PCN?SLL/CLL?FL?PTL患者血漿中 TNF-β水平高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);而在 MCL?NK/TCL血漿中TNF-β水平高于健康對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);LBL?MALT患者血漿中 TNF-β水平低于健康對(duì)照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);各種類型淋巴瘤患者血漿TNF-β比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),見表2?

表2 不同類型淋巴瘤患者與健康對(duì)照組血漿中TNF-β水平比較(±s,pg/mL)

表2 不同類型淋巴瘤患者與健康對(duì)照組血漿中TNF-β水平比較(±s,pg/mL)

組織類型n±s 85 179.23±44.79 HL患者 12 422.65±578.96 DLBCL患者 30 217.80±138.88 PCN患者 20 240.10±261.45 SLL/CLL患者 13 225.78±180.22 LBL患者 8 171.13±79.73 FL患者 3 881.27±844.94 MALT患者 2 178.59±24.52 MCL患者 2 197.00±230.34 NK/TCL患者 3 197.44±75.21 PTL患者健康對(duì)照組4 234.59±102.72

2.3 TNF-β在淋巴瘤患者組織和血漿中表達(dá)與臨床病理特征之間關(guān)系 組織中TNF-β表達(dá)在IPI評(píng)分的中?高危組與低危組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其余各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);臨床病理特征不同患者血漿中TNF-β水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),見表3?

表3 TNF-β在淋巴瘤組織和血漿中表達(dá)與臨床病理特征之間關(guān)系

2.4 TNF-β在不同類型淋巴瘤患者組織與血漿中表達(dá)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman等級(jí)相關(guān)性檢驗(yàn),二者無相關(guān)性(rs=0.12,P0.05),見表4?

表4 TNF-β在不同類型淋巴瘤患者組織與血漿中表達(dá)的相關(guān)性

3 討 論

TNF屬細(xì)胞因子家族,主要成員有 TNF-α和TNF-β?TNF-β與TNF-α在基因?分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能上都有許多相似之處?TNF-β具有復(fù)雜的生物學(xué)活性,廣泛參與炎癥反應(yīng)?免疫系統(tǒng)的發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)等[4]?國(guó)外對(duì)TNF-β基因多態(tài)性與NHL關(guān)系的研究有一些報(bào)道,但結(jié)果不盡相同[5-6]?研究表明,TNF對(duì)腫瘤的作用呈雙向性,既可殺傷腫瘤細(xì)胞,亦可促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和浸潤(rùn)?TNF-β+252基因多態(tài)性在一定水平上決定著個(gè)體的TNF-β分泌水平[5-7]?正常情況下,TNF-β是以腫瘤細(xì)胞自分泌或間質(zhì)細(xì)胞旁分泌對(duì)局部起作用,理論上應(yīng)是抗腫瘤作用,但是在病理狀態(tài)下抑制了細(xì)胞內(nèi)TNF-β基因的轉(zhuǎn)錄和(或)翻譯,影響了TNF-β分泌,從而降低了機(jī)體局部抗腫瘤作用?因此,有些學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)TNF可能起到內(nèi)源性腫瘤促進(jìn)劑的作用[8]?研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤患者組織和血清中TNF表達(dá)水平增加,較高水平的TNF與淋巴瘤不良預(yù)后有關(guān)[9]?

本研究發(fā)現(xiàn),在HL患者組織和血漿中TNF-β表達(dá)明顯升高,R-S細(xì)胞均有不同程度表達(dá)?據(jù)參考文獻(xiàn)[8,10]報(bào)道HL患者TNF-βmRNA表達(dá)增加,R-S細(xì)胞能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,并能表達(dá)細(xì)胞因子受體和活化抗原?HL中TNF-β的高表達(dá)可能在其發(fā)生?發(fā)展中起著重要作用,檢測(cè)TNF-β可能有助于HL的診斷?DLBCL與PTL屬于侵襲性淋巴瘤,腫瘤細(xì)胞具有高增殖活性?低凋亡率?在DLBCL與PTL組織和血漿中TNF-β高表達(dá)與淋巴瘤不良預(yù)后有關(guān),與參考文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道一致?PCN屬于惰性淋巴瘤,腫瘤細(xì)胞分泌的TNF具有促使骨質(zhì)溶解加速病程進(jìn)展的作用[12],Davies等[13]發(fā)現(xiàn)TNF基因多態(tài)性與漿細(xì)胞骨髓瘤發(fā)病有關(guān);本組研究中3例FL有1例為Ⅲ級(jí),2例為Ⅱ級(jí),TNF-β表達(dá)水平高于其他類型?Jaffy等[2]報(bào)道FL組織學(xué)分級(jí)與預(yù)后有關(guān),也有報(bào)道稱FL患者TNF-βmRNA水平高于其他類型淋巴瘤[14],與本研究結(jié)果一致?因此,TNF-β在PCN與FL組織和血漿中高表達(dá)可能與其疾病進(jìn)展及不良預(yù)后有關(guān)?

本組研究發(fā)現(xiàn)TNF-β在SLL/CLL組織和血漿中表達(dá)較高,該組病例中有8例伴有白血病,病程多為Ⅲ～Ⅳ期,Nagy等[15]報(bào)道TNF-β表達(dá)在SLL伴有白血病患者高于沒有白血病者,并且與其病程進(jìn)展有關(guān),與本研究結(jié)果一致?本研究中2例MCL和2例MALT淋巴瘤組織中TNF-β表達(dá)為陰性,3例NK/TCL表達(dá)較低,這3種類型的淋巴瘤盡管臨床表現(xiàn)不一,但是組織和血漿中TNF-β表達(dá)水平較低?可能TNF-β在這些類型淋巴瘤中起的作用較小,詳細(xì)的機(jī)制不清,也未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,有待于擴(kuò)大樣本含量進(jìn)一步的研究?TNF-β在LBL組織與血漿中表達(dá)水平較低,本研究中8例LBL中有6例為急性白血病患者,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)TNF-β分泌減少,可能與這些患者機(jī)體免疫功能低下有關(guān);也可能在患者的血漿中存在者某些加速TNF-β滅活的機(jī)制,對(duì)于這一結(jié)果還有待于進(jìn)一步的探討?本研究中5例淋巴結(jié)反應(yīng)性增生濾泡生發(fā)中心細(xì)胞(含較多的中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞)?副皮質(zhì)區(qū)的免疫母細(xì)胞?毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞呈弱陽(yáng)性,而套區(qū)?副皮質(zhì)區(qū)小淋巴細(xì)胞呈陰性?中心細(xì)胞?中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞為受到抗原刺激后的轉(zhuǎn)化細(xì)胞,是處于高增殖狀態(tài)的細(xì)胞,TNF-β參與淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程,進(jìn)一步證明TNF-β在淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中起著重要的作用?

IPI評(píng)分作為預(yù)后綜合指標(biāo)已廣泛用于臨床,對(duì)判斷預(yù)后,指導(dǎo)治療具有重要意義[16]?組織中TNF-β表達(dá)與IPI評(píng)分的中?高危組有關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);而血漿TNF-β水平與臨床不同指標(biāo)之間無關(guān)?對(duì)于這一結(jié)果作者認(rèn)為可能與TNF-β具有促腫瘤和抗腫瘤的雙重作用有關(guān)?在組織中TNF-β表達(dá)以腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性為標(biāo)準(zhǔn),自分泌TNF-β主要起促腫瘤作用,故TNF-β在組織中高表達(dá)提示預(yù)后差?而血漿中所測(cè)得的是總TNF-β水平,為腫瘤細(xì)胞自分泌和血管內(nèi)皮細(xì)胞?吞噬細(xì)胞旁分泌TNF-β的總和,血漿TNF-β水平與臨床不同指標(biāo)的關(guān)系是二者綜合作用結(jié)果,因此,血漿TNF-β水平對(duì)臨床判斷預(yù)后的意義不大?TNF-β在不同類型淋巴瘤組織與血漿中表達(dá)無相關(guān)性,說明TNF-β自分泌與旁分泌作用存在復(fù)雜的機(jī)制,其表達(dá)水平存在明顯的差異?

綜上所述,TNF-β在淋巴瘤組織和血漿都有不同程度表達(dá),提示TNF-β在淋巴瘤發(fā)生?發(fā)展中起到一定作用,但是TNF-β與淋巴瘤的關(guān)系比較復(fù)雜,不同的亞型可能存在不同的機(jī)制,有必要進(jìn)一步研究,探討其詳細(xì)機(jī)制?

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Expression of TNF-βin subtypes of lymphoma and its significance*

,, ,,(
1.,,,,830054,;
2.,,,830000,)

ObjectiveTo investigate the expression of tumor necrosis factorβ(TNF-β)in tissue and plasma of subtypes of lymphoma and its significance.MethodsImmunohistochemical technique and enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)were respectively used to assess the expression of TNF-βin 97cases paraffin tissue and plasma samples of subtypes of lymphoma.ResultsExpressions of TNF-βwere higher in HL,DLBCL,PCN,SLL/CLL,FL and PTL then in LBL,and NK/TCL.Expressions of TNF-βin tissue of subtypes of lymphoma had not significant difference(P0.05).Expression of TNF-βin plasma of HL,DLBCL,PCN,SLL/CLL,FL and PTL were higher than control group,TNF-βin these lymphoma were significant difference(P0.05).Expressions of TNF-βin tissue had significant difference between low-risk group and middle or high risk group of international prognosis index(P0.05).Expressions of TNF-βin tissue and plasma of subtypes of lymphoma had no correlation(rs=0.12,P0.05).ConclusionTNF-βhas been found various degree expressions in tissue and plasma of lymphoma,TNF-βplay a role in the development of lymphoma,but the expression of TNF-βin subtypes of lymphoma may exist different mechanisms.

lymphoma;tumor necrosis factors;tissues;plasma

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.18.004

A

1671-8348(2012)18-1795-04

* 基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金支持項(xiàng)目(30860096)?△

,E-mail:guxia1373@sohu.com?

2011-03-17

2011-12-21)

?臨床研究?